Rhythm制药公司于2025年4月7日宣布了其3期TRANSCEND试验的积极结果，该试验评估了Setmelanotide在治疗获得性下丘脑性肥胖方面的疗效。该试验达到了其主要终点，显示与服用安慰剂的患者相比，接受setmelanotide治疗的患者体重指数(BMI)显著降低。
该公司计划于2025年第三季度向FDA提交补充新药申请，并向欧洲药品管理局提交II类变更申请，旨在使setmelanotide成为首个获批治疗此类肥胖症患者的疗法。
下丘脑性肥胖是一种罕见的肥胖形式，由于大脑黑皮质素4受体通路信号传导受损而形成，可导致暴食、能量减少和体重增加。目前，针对下丘脑性肥胖的治疗方法包括生活方式干预和针对一般肥胖症的药物治疗，但这些方法在实现长期、持久的减肥效果方面有限，因此迫切需要有效的治疗方法。
setmelanotide是一种黑皮质素-4受体(MC4R)激动剂，已于2020年以商品名Imcivree获得美国FDA批准，用于治疗阿片黑皮质素原(POMC)缺乏症、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 1型(PCSK1)缺乏症和瘦素受体(LEPR)缺乏症患者；并于2022年批准用于治疗Bardet-Biedl综合征患者。
在欧盟和英国，setmelanotide适用于治疗肥胖和控制与基因确认的BBS或双等位基因POMC功能缺失(包括PCSK1缺陷或双等位基因LEPR缺陷)相关的饥饿，适用于成人和2岁及以上儿童。在欧盟和英国，setmelanotide应由具有潜在遗传病因学肥胖症专业知识的医生开具处方并进行监督。
全球随机、双盲、安慰剂对照的3期TRANSCEND试验评估了setmelanotide对获得性下丘脑性肥胖患者的疗效和安全性。共有120名4岁及以上的患者按2:1的比例随机分配到每日皮下注射setmelanotide(n=81)或安慰剂(n=39)。
主要终点是治疗52周后体重指数(BMI)相对于基线的平均百分比变化。次要终点评估每日饥饿、暴食症（极度不满足的进食欲望）、体重、生活质量以及安全性和耐受性。12名日本患者的补充队列仍在进行中，预计将于2026年第一季度完成并获得顶线数据。
结果显示，在52周时，所有接受setmelanotide治疗的患者(n=81)的主要终点平均身体质量指数较基线下降-16.5%，相比之下，接受安慰剂治疗的患者(n=39)的身体质量指数变化为+3.3%(p < 0.0001)。因此，经安慰剂调整后的BMI降低差异为-19.8%(N=120)。
在49名18岁及以上的成年人中，接受setmelanotide治疗的患者的BMI下降幅度比接受安慰剂治疗的患者的BMI下降幅度大19.2个百分点(P < .0001)，在 71名18岁以下的儿童和青少年中，接受setmelanotide治疗的患者的BMI下降幅度比接受安慰剂治疗的患者的BMI下降幅度大20.2个百分点(P < .0001)。
在所有接受setmelanotide治疗的参与者中，80%的患者BMI下降至少5%，63%的患者BMI下降至少10%，51%的患者BMI下降至少15%，43%的患者BMI下降至少20%(与安慰剂相比，所有P < .0001)。
此外，使用GLP-1受体激动剂的患者BMI下降幅度更大。在试验前使用GLP-1受体激动剂的16名参与者中，setmelanotide组的BMI下降幅度比安慰剂组大24.7个百分点。在试验期间使用GLP-1受体激动剂的15名参与者中，接受setmelanotide治疗的参与者的BMI下降幅度比接受安慰剂治疗的参与者大27.1个百分点。
次要终点方面，在12岁及以上的参与者中，接受setmelanotide治疗的参与者报告的饥饿评分从基线到1年的下降幅度比安慰剂组更大(P < .003)。
根据Rhythm的新闻稿，setmelanotide在TRANSCEND试验中的安全性与之前试验中观察到的相似。接受setmelanotide治疗的患者中，20%或更多的人发生了不良事件，包括皮肤色素沉着(55.6%)、恶心(50.6%)、头痛(39.5%)、呕吐(39.5%)、腹泻(23.5%)和注射部位反应(23.5%)。发生了一起与该药物有关的严重不良事件，该事件是高钠血症，2天后缓解。没有报告导致研究中止的严重不良事件。截至4月3日，101名TRANSCEND试验参与者参加了一项开放标签扩展研究。该公司表示，试验的全部结果将在即将举行的医学会议上公布。
参考来源：
Rhythm Pharmaceuticals Announces Pivotal Phase 3 TRANSCEND Trial Meets Primary Endpoint with -19.8% Placebo-adjusted BMI Reduction in Patients (N=120) with Acquired Hypothalamic Obesity.
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