诺华制药公司于2025年3月20日宣布，其口服特异性替代补体通路因子B抑制剂Fabhalta(iptacopan，伊普可泮)获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，用于治疗患有C3肾小球病(C3G)的成人，以减少蛋白尿。这使其成为首个也是唯一一个获准治疗该疾病的药物。
上个月，欧洲药品管理局(EMA)就Fabhalta的C3G疗法给出了积极的CHMP意见。目前，中国和日本正在对此适应症进行监管审查。
这是美国第三次批准了Fabhalta，该药物于2023年12月获得美国FDA批准作为首个口服单一疗法，用于治疗成人阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH)。2024年8月，美国FDA加速批准Fabhalta扩展适应症，用于减少患有原发性免疫球蛋白A肾病(IgAN)且有快速进展风险的成人患者的蛋白尿。
C3肾小球病(C3G)是一种由补体系统异常激活所驱动的罕见肾小球疾病，其特征在于肾小球内大量C3沉积。这种病理改变提示肾小球微环境中存在补体系统的失调。肾小球是过滤废物并清除血液中多余液体的血管网络，C3蛋白沉积会引发炎症和肾小球损伤，会导致蛋白尿(尿液中的蛋白质)、血尿(尿液中的血液)和肾功能下降。这种疾病预后不良，大约一半的C3G患者在诊断后10年内发展为肾衰竭，需要终身透析和/或肾移植。在Fabhalta获批之前，患者必须依靠支持性护理、广泛的免疫抑制和症状管理。
Fabhalta是一种口服特异性替代补体通路因子B抑制剂，能高效抑制补体替代通路中因子B。它不仅在治疗多种替代通路功能异常导致的疾病同时，不影响其它补体通路介导的对微生物入侵的免疫反应，还可能降低患者受到感染的风险。
诺华表示，Fabhalta是唯一一种选择性针对该疾病潜在原因的替代补体途径口服抑制剂。
扩大批准是基于关键3期APPEAR-C3G(NCT04817618)研究的积极结果，APPEAR-C3G是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象为74名经活检证实为原发性肾C3G的成年患者，其尿蛋白肌酐比(UPCR)≥1g/g且eGFR≥30mL/min/1.73m²。患者按1:1随机分组，每日两次口服Fabhalta 200mg（N=38）或安慰剂（N=36），治疗6个月，随后进行为期6个月的开放标签治疗期，在此期间所有患者每日两次口服Fabhalta 200mg。
患者需要服用最大耐受剂量的RAS抑制剂，并且可以在起始时使用皮质类固醇和/或霉酚酸酯/钠(MMF/MPS)。所有背景疗法（即RAS抑制剂、皮质类固醇和MMF/MPS）在随机分组前90天内以及整个研究期间均需保持稳定剂量。根据患者是否同时接受免疫抑制治疗对随机分组进行分层。
患者必须接种脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌疫苗，并建议接种乙型流感嗜血杆菌疫苗。如果患者既往未接种过疫苗或需要加强针，则在首次给药前至少2周接种疫苗。如果在接种疫苗后2周内开始FABHALTA治疗，则使用抗菌药物预防。
起始时，患者平均年龄为28岁（范围为18至60岁）。FABHALTA组和安慰剂组的平均起始eGFR（mL/min/1.73m²）分别为89和99，起始几何平均24小时UPCR(g/g)分别为3.3和2.6。
Fabhalta组有24%的患者患有致密沉积物病，安慰剂组有3%的患者患有致密沉积物病。两组的皮质类固醇和/或MMF/MPS以及RAS抑制剂的起始使用情况保持平衡。总体而言，45%的患者在起始时使用皮质类固醇和/或MMF/MPS，99%的患者使用RAS抑制剂。
主要疗效终点是6个月时UPCR（从24小时尿液收集中取样）与起始的对数转换比率。6个月时，Fabhalta组和安慰剂组的几何平均UPCR相对于起始的比率分别为0.70和1.08，与安慰剂组相比，Fabhalta组的24小时UPCR相对于起始降低了35%。
在最初的6个月治疗期之后，所有患者均接受了额外的6个月Fabhalta治疗。在最初随机接受Fabhalta治疗的患者中，6个月时观察到的24小时UPCR降低在第12个月得以维持。在从安慰剂转为Fabhalta的患者中，从第6个月到第12个月24小时UPCR的降低幅度与最初随机接受Fabhalta治疗的患者中观察到的降低幅度相似。
与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Fabhalta治疗的患者实现复合肾脏终点的几率高出7倍，该终点定义为6个月时24小时UPCR较起始降低≥50%且eGFR较起始稳定或改善[eGFR降低≤15%]。尽管与安慰剂组(6%)相比，Fabhalta组(30%)中实现24小时UPCR较起始降低≥50%的患者比例更高，但6个月时eGFR较起始稳定或改善的患者比例在两组之间没有差异(Fabhalta组为90%，安慰剂组为89%)。
Fabhalta在第6个月时对UPCR的治疗效果在各个亚组中基本一致，包括年龄、性别、种族、起始疾病特征（如起始蛋白尿和eGFR水平）和使用免疫抑制疗法。
该试验中Fabhalta表现出良好的安全性，没有新的安全信号。在C3G成人患者最常见的不良反应（发生率≥10%）是鼻咽炎和病毒感染。Fabhalta可能会导致由荚膜细菌引起的严重感染，只能通过风险评估和缓解策略(REMS)获得，该策略要求特定的疫苗接种。
参考来源：
Novartis receives third FDA approval for oral Fabhalta® (iptacopan) - the first and only treatment approved in C3 glomerulopathy (C3G)
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