据CSL Behring(杰特贝林)生物技术公司2月20日宣布，日本厚生劳动省(MHLW)已对ANDEMBRY(garadacimab，加达西单抗)皮下注射笔200mg的生产和营销做出批准，该产品被批准用于预防遗传性血管性水肿(HAE)的急性发作，并且是第一个用于长期预防HAE的每月一次皮下注射的预填充笔。
在日本批准以前，garadacimab已在澳大利亚、英国和欧盟获得上市许可，目前该药物正在接受美国和瑞士监管机构的审查。
ANDEMBRY是首个被批准用于遗传性血管性水肿的因子XIIa抑制剂，在欧盟被批准用于常规预防12岁及以上青少年和成人患者的遗传性血管性水肿(HAE)反复发作。在澳大利亚，该疗法适用于C1酯酶抑制剂(C1-INH)蛋白缺乏或功能障碍的HAE患者，该蛋白是导致1型和2型HAE的原因。目前尚不清楚英国监管机构是否做出了类似的区分。
遗传性血管性水肿是一种罕见且可能危及生命的遗传性疾病，其特征是反复发作且不可预测的肿胀（血管性水肿）。发作通常是疼痛的，可能扩散到身体的多个部位，包括腹部、面部、手和脚，以及呼吸道和胃肠道。在这种疾病中，因子XIIa启动导致身体不同部位血管性水肿的级联事件。目前的其他遗传性血管性水肿预防疗法在级联的各个下游步骤中起作用。
Garadacimab是一种完全人源IgG4/λ重组单克隆抗体，可与活化因子XII（FXIIa和βFXIIa）的催化结构域结合并抑制其催化活性。FXIIa（即XIIa因子，接触系统中激活的第一个因子）的抑制，通过阻断激肽释放酶前体对激肽释放酶的激活和缓激肽的产生来预防遗传性血管性水肿发作，缓激肽与遗传性血管性水肿发作中的炎症和肿胀有关。
CSL Behring指出，这种治疗方式为每月皮下注射，可使用预充式注射笔自行注射。初始负荷剂量为400毫克，分两次注射，之后每月注射一次，每次200毫克。
日本批准ANDEMBRY是基于关键的国际3期VANGUARD(NCT04656418)试验及其开放标签扩展研究(NCT04739059)的疗效和安全性数据。VANGUARD研究评估了ANDEMBRY常规预防12岁及以上I型或II型遗传性血管性水肿成人和青少年患者遗传性血管性水肿复发的疗效。这项研究纳入64名在长达2个月的导入期内至少经历过2次发作的12岁及以上的患者，包括58名成人和6名儿科患者。患者以3:2的比例随机分为2个平行治疗组（初始400毫克负荷剂量后每月200毫克ANDEMBRY组(N=39)，或容量匹配安慰剂组(N=25)），治疗期为6个月。
患者在进入研究前必须停止其他预防性遗传性血管性水肿治疗。在研究期间，所有患者均可使用按需药物治疗遗传性血管性水肿发作。在研究启动期间，59.4%的患者发病率为每月≥3次。ANDEMBRY组每月平均基线发作次数为3.07次，而安慰剂组为2.52次。
试验结果显示，在6个月的治疗期间，ANDEMBRY组每月遗传性血管性水肿发作次数为0.27，显著低于安慰剂组的2.01。在关键次要终点上，与安慰剂组相比，ANDEMBRY组每月遗传性血管性水肿发作的平均数降低了86.51%，有更多的患者在治疗的前3个月没有发作（71.79% vs 8.33%），以及更多在整个治疗期间对SGART缓解良好或极好的受试者（82% vs 33%）。SGART为受试者对治疗缓解的总体评估。
从第1天到第182天的额外非分级评估的次要终点是需要按需治疗的遗传性血管性水肿发作的平均(中值)时间标准化次数，与安慰剂组的1.86(1.35)相比，接受ANDEMBRY治疗的受试者为0.23(0.0)，以及中度至重度遗传性血管性水肿发作的平均(中值)时间标准化次数，在接受ANDEMBRY治疗的受试者中为0.13(0.0)，而在安慰剂组中为1.35(0.83)。
在第182天，与安慰剂相比，血管性水肿生活质量问卷(AE-QoL)总评分和领域(功能、疲劳/情绪、恐惧/羞耻和营养)评分的探索性终点显示，接受ANDEMBRY治疗的患者有所改善。AE-QoL降低6分被定义为最小临床重要差异(MCID)。88%接受ANDEMBRY治疗的患者观察到基线变化大于MCID。
12岁及以上儿科患者(n=6)的疗效与总体人群一致。
另外，在VANGUARD开放标签扩展研究中，从治疗开始到16.7个月(中位暴露时间为9.49个月)，96/161(59.6%)名接受ANDEMBRY治疗的患者保持无发作。12岁及以上青少年患者(n=10)的安全性和有效性与总体人群一致。
试验中与ANDEMBRY相关的最常见不良反应是注射部位反应，包括注射部位红斑、注射部位瘀伤、注射部位瘙痒和注射部位荨麻疹、头痛和腹痛。
参考来源：
CSL Receives Approval in Japan for ANDEMBRY® (garadacimab) Subcutaneous (S.C.) Injection 200mg Pens, a Novel Human Anti-Activated Factor XII Monoclonal Antibody for the Prevention of Acute Attacks of Hereditary Angioedema (HAE).
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