Ultragenyx制药公司l于昨日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已受理其AAV基因疗法UX111(ABO-102)用于治疗IIIA型黏多糖贮积症(MPS IIIA)患者的生物制品许可申请(BLA)，并授予优先审评资格。该申请的处方药使用者费用法案(PDUFA)目标日期为2025年8月18日。
IIIA型黏多糖贮积症(MPS IIIA)是一种常染色体隐性遗传病，由编码N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶(SGSH)的基因发生突变所引起。SGSH酶可分解并回收硫酸乙酰肝素(HS)。HS调控着一系列重要的生理过程，但是当编码SGSH的基因发生突变而导致酶失活时，HS会在器官中积聚并破坏器官的正常功能，特别是造成中枢神经系统的功能损伤，患者可能出现发育迟缓、行为障碍、癫痫发作等认知或生理异常状况。
UX111是一种用于治疗MPS IIIA的新型体内基因疗法，目前处于1/2/3期开发阶段。UX111旨在通过一次性静脉输注完成给药，使用AAV9载体将功能性SGSH基因递送至细胞中。
Ultragenyx在新闻稿中表示，这种疗法的设计目的是解决SGSH酶缺乏这一根本问题，该缺陷会导致脑内糖胺聚糖（如硫酸乙酰肝素）的异常积累，从而引发进行性细胞损伤和神经退行性病变。
BLA主要基于进行中的关键性Transpher A(NCT02716246)研究的数据。这项Transpher A研究已在3个国家/地区的5个地点招募并治疗了3个剂量组的28名患者。高剂量组(3x1013 vg/kg)包括22名患者，其中17名属于改良意向治疗(mITT)组。mITT组定义为年龄不超过2岁的患者，或入组时认知发育商为60或以上的2岁以上患者。这些患者接受了最高剂量的UX111。
分析显示，接受UX111(3x1013 vg/kg)治疗后，所有患者(N=27)的脑脊液(CSF)-硫酸乙酰肝素(HS)水平在治疗后第一个月内均下降，无论治疗时的年龄或疾病进展阶段如何。截至2024年8月截止日期，接受3x1013 vg/kg剂量治疗的所有患者的CSF-HS暴露中位减少量为65%(p<0.0001)，改良意向治疗(mITT)组(N=17)的CSF-HS暴露中位减少量为66%(p<0.0001)。所有患者治疗后平均随访时间为34个月，mITT组为36个月，最长随访时间为77个月。
此外，与自然病史相比，mITT组的功能有所改善。使用Bayley-III测量认知功能、表达性和接受性交流以及精细和粗大运动技能，并与来自报告有快速进展表型的未治疗患者的自然病史数据进行比较。与自然病史相比，Bayley-III领域的平均观察原始评分有所改善。与自然病史患者下降6.8分相比，mITT组24至60个月的基于模型的平均Bayley-III认知原始得分提高了+16分，证明了+22.7分(p<0.0001)的治疗效果。
基于模型的平均接受性和表达性交流(p<0.05)和精细运动功能(p=0.05)的原始评分也有显著改善，而粗大运动评分实现了数值上的改善。粗大运动功能通常在疾病进展的后期丧失，需要更长期的随访来建立与未治疗患者自然病史数据的显著分离。在所有五个Bayley-III亚结构域中，CSF-HS暴露与估计的年变化率(EYC)之间存在统计学上显著的相关性。
在接受治疗时，年龄较大或患有更晚期疾病的儿童仍保留功能能力。在一项预先指定的分析中，所有10名由于年龄较大或在治疗时患有更晚期疾病而不在mITT组的患者在最后一次评估时都显示保留了有意义的功能能力。在最后一次评估时年龄在5.6岁至14.8岁之间的所有10名儿童都保留了交流技能(3名语言和7名非语言)，9名保留了行走能力(8名独立行走，1名需要帮助)，9名保留了进食和/或自我喂养的能力。这些发现具有临床意义，因为这些功能在儿童晚期和青少年早期显著恶化并最终丧失。
在所有剂量(N=33)下，UX111通常耐受性良好，包括最高剂量3x1013 vg/kg。到目前为止，最常报告的治疗中出现的不良事件(TEAEs)是肝酶升高，这些事件中的大多数严重程度为轻度(1级)或中度(2级)，并且都已解决。
参考来源：
Ultragenyx Announces FDA Acceptance and Priority Review of the Biologics License Application (BLA) for UX111 AAV Gene Therapy to Treat Sanfilippo Syndrome Type A (MPS IIIA). Retrieved February 19, 2025.
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