据SpringWorks生物制药公司于当地时间2月11日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其MEK抑制剂GOMEKLI(mirdametinib)，用于治疗患有1型神经纤维瘤病(NF1)且患有症状性丛状神经纤维瘤 (PN)且无法完全切除的成人和2岁及以上的儿童患者。根据新闻稿，GOMEKLI是首个也是唯一一个获批用于治疗成人和儿童1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤(NF1-PN)的药物。
GOMEKLI在优先审查下获得批准，SpringWorks获得了FDA的罕见儿科疾病优先审查凭证。GOMEKLI以前还被授予孤儿药和快速通道称号，用于治疗NF1-PN。该产品预计在两周内上市。
mirdametinib用于同一患者群体的上市许可申请已通过欧洲药品管理局(EMA)的验证，目前正在审查中；预计欧盟委员会将于今年做出决定。
1型神经纤维瘤病(NF1)是一种罕见的遗传疾病，由NF1基因突变引起，该基因编码神经纤维蛋白，是MAPK途径的关键抑制因子。其临床表现可能很复杂，表现为多个器官系统的多种症状。这些症状可能包括皮肤色素异常、肿瘤生长、骨骼畸形和神经系统并发症。
NF1患者一生中大约有30-50%的风险患丛状神经纤维瘤，即PNs，这是一种沿着外周神经鞘以浸润模式生长的肿瘤，可导致严重的毁容、疼痛和功能障碍。丛状神经纤维瘤可转化为恶性外周神经鞘肿瘤，这是一种侵袭性和潜在致命的疾病。由于丛状神经纤维瘤沿神经的浸润性肿瘤生长模式，手术切除可能具有挑战性，高达约85%的丛状神经纤维瘤被认为不适合完全切除。
mirdametinib是丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2(MEK1/2)的抑制剂。MEK1/2蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节剂。在体外，mirdametinib抑制MEK1和MEK2的激酶活性以及ERK的下游磷酸化。在NF1小鼠模型中，口服mirdametinib可抑制ERK磷酸化并缩小神经纤维瘤肿瘤体积和增殖。
FDA的批准基于2b期ReNeu(NCT03962543)研究的积极临床试验结果，该研究是一项多中心、开放标签试验，评估了mirdametinib对无法手术的NF1-PN成人和儿童患者的安全性和有效性。共有114名患者（58名成人和56名儿童）参加了试验，所有患者均接受了mirdametinib治疗。患者在每个28天周期的前21天每天两次口服GOMEKLI 2mg/m²，直至病情进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效结果指标是确认的客观缓解率(ORR)，定义为患者达到完全缓解(目标PN消失)或部分缓解(PN体积减少 ≥20%)的百分比。根据神经纤维瘤病和神经鞘瘤病疗效评估标准，通过盲法独立中心审查使用体积MRI分析评估疗效，该标准经过修改，要求在24周期治疗期间的2至6个月内确认疗效。分析显示，成人确认的ORR为41%(95% CI：29, 55)，儿科队列确认的ORR为52%(95% CI：38, 65)。
在临床试验中，接受mirdametinib治疗的NF1-PN患者，其肿瘤体积显著且持久地减小。同时，患者的疼痛症状以及生活质量均获得迅速、持续且具有临床意义的改善。
此外，在确认获得缓解的患者中，88%的成人和90%的儿童患者的缓解持续时间至少为12个月，而50%的成人患者和48%的儿童患者的缓解持续时间至少为24个月。
Mirdametinib显示出可控的安全性和耐受性。在接受治疗的成人中，发生率超过25%的最常见不良事件包括皮疹、腹泻、恶心、肌肉骨骼疼痛、呕吐和疲劳。在儿童患者中，发生率超过25%的最常见不良事件为皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、头痛、甲沟炎、左心室功能障碍和恶心。
据FDA介绍，mirdametinib还可能导致左心室功能障碍和眼部毒性，包括视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离和视力模糊。FDA研究人员表示，应根据不良反应的严重程度，暂停使用mirdametinib、减少剂量或永久停用。
参考来源：
FDA approves mirdametinib for adult and pediatric patients with neurofibromatosis type 1 who have symptomatic plexiform neurofibromas not amenable to complete resection. News release. FDA. February 11, 2025. Accessed February 11, 2025.
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