Denali Therapeutics生物制药公司于1月8日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Tividenofusp alfa(DNL310)突破性疗法认定，用于治疗黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS II，又称亨特综合征)患者。此前，FDA已授予DNL310治疗亨特综合征的快速通道认定、孤儿药认定和罕见儿科疾病认定，此次认定是对其的补充。
MPS II是一种罕见的遗传病，是由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)基因突变引起的，该基因突变导致IDS酶缺乏。症状通常在两岁左右开始出现，包括身体并发症，包括器官功能障碍、关节僵硬、听力损失和生长受损，以及发育受损的神经认知症状。这种疾病的特征是糖胺聚糖(GAGs)在溶酶体中积聚，溶酶体是细胞中分解包括GAGs在内的物质的部分。目前的标准治疗方法是酶替代疗法，部分治疗了身体症状，但没有跨越血脑屏障，因此，大多数亨特综合征患者的认知和行为症状得不到解决。
Tividenofusp alfa是一款由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)与Denali的酶转运载体(ETV)结合的融合蛋白药物。Denali的转运载体平台含有可与天然转运受体结合的工程化Fc片段，通过与在血脑屏障上表达的天然转运受体结合，借着转胞作用将大分子递送到大脑，从而缓解MPS II的中枢神经系统症状。
根据之前公布的I/II期临床试验结果显示，tividenofusp alfa将患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素(CSF HS)水平降低到正常水平。同时患者适应性行为和认知功能的评分也显示tividenofusp alfa可能对患者产生积极作用。
Denali与美国药审中心CDER达成协议，脑脊液硫酸乙酰肝素(CSF HS)很有可能预测临床获益，并可用作替代终点，以支持加速批准tividenofusp alfa用于治疗MPS II。根据与CDER的讨论，Denali将在tividenofusp alfa用于治疗MPS II的生物制剂许可证申请(BLA)中纳入生物标志物(脑脊液硫酸乙酰肝素(CSF HS)和神经丝轻链[NfL])和安全性的临床前和临床数据。
Denali预计在2025年初提交tividenofusp alfa的BLA，以根据加速批准途径进行监管审查。
此外，该公司还宣布来自I/II期研究的新中期数据，目前正在遗传代谢缺陷研究学会的研讨会上发表。这些陈述包括来自其他研究参与者(n=37)的数据和使用tividenofusp alfa治疗的更长时间(最长至第129周)以及对生物标志物和临床结果的新分析。
数据显示，在第24周时，脑脊液硫酸乙酰肝素(CSF HS)从基线水平平均降低了90%，所有参与者在第24周时都具有正常或接近正常的水平。CSF HS降低持续到第104周。尿液糖胺聚糖总量正常(比色法)的参与者比例从基线时的5%增加到第24周的77%。这种效果持续到第129周。
分析还显示，患者的血清NfL从基线水平显著持续下降。所有达到第129周的参与者的血清NfL水平正常或接近正常，这表明患有MPS II的参与者的神经元损伤减少。还观察到适应行为和认知评分、听力、肝脏体积和生长结果的改善或稳定。
根据迄今为止支持性的临床和临床前数据，Denali正在北美、南美、欧洲和澳大利亚招募针对tividenofusp alfa的II/III期COMPASS研究。该研究可能会招募大约54名MPS II患者(有或没有神经病变)。参与者按2:1的比例随机分配接受tividenofusp alfa或idursulfase。
参考来源：
Denali Therapeutics Announces U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation Granted to Tividenofusp Alfa for the Treatment of Hunter Syndrome (MPS II). Retrieved January 8, 2025.
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