2022年6月，由日本大鹏药品(Taiho Pharmaceutical)开发的Jeselhy(pimitespib，匹米替比)获得日本厚生劳动省(MHLW)批准上市，用于治疗化疗后进展的胃肠道间质瘤(GIST)。
胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间充质肿瘤，主要发生在胃和小肠，临床症状多样且不具特异性，可能包括腹痛、腹胀、消化道出血等。编码受体酪氨酸激酶蛋白(KIT)和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)的基因突变，现已被认为是GIST发生和发展的关键驱动因素。现有药物均为口服酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，如伊马替尼(一线药物)、舒尼替尼(二线药物)、瑞戈非尼(三线药物)和瑞派替尼等相继被批准用于治疗胃肠间质瘤，这些药物会抑制这些增殖信号分子KIT和PDGFRA的功能，从而抑制GIST的生长。然而，靶向治疗一段时间后，患者会不可避免地遭遇耐药进展，此时肿瘤会恢复失控生长的能力。
Jeselhy是一种口服热休克蛋白90(HSP90)抑制剂，HSP90是对KIT和PDGFRA进行适当折叠并保持结构稳定所必需的分子伴侣蛋白，通过抑制HSP90形成客户蛋白的高级结构，降低参与肿瘤生长的蛋白质的表达水平，诱导细胞凋亡等，从而起到抑制肿瘤生长的作用。
值得注意的是，Jeselhy是全球首个上市的热休克蛋白90抑制剂，具有独特的作用机制，不针对特定基因突变类型，对GIST各种耐药突变都有效，填补了临床后线治疗空白。
Pimitespib的疗效已经在一项3期双盲GIST-301试验(JapicCTI-184094)的临床试验中得到了验证，该研究纳入了对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼耐药的胃肠道间质瘤(GIST)患者。患者以2:1的比例随机接受Pimitespib 160mg/天或安慰剂治疗，连续5天，每21天为一个周期。疾病进展后，允许患者交叉使用Pimitespib。
主要研究终点是全分析集中盲法中央放射检查(BCRR)的无进展生存期(PFS)。次要终点是使用等级保持结构失效时间方法调整的总生存期(OS)，以减少交叉治疗的潜在影响。
从2018年10月31日至2020年4月30日，共有86名患者被随机分配至Pimitespib组(58名)或安慰剂组(28名)。结果显示，试验达到主要终点，Pimitespib组的中位PFS为2.8个月(95% CI：1.6-2.9)，表明疾病进展或死亡风险降低了49%；而安慰剂组为1.4个月(0.9-1.8)(HR = 0.51，95% CI：0.30-0.87；单侧p = 0.006)。
在安慰剂组中，有60.7%的患者(17名)转用Pimitespib；交叉后的中位PFS为2.7个月(95% CI：0.7–4.1)。此外，Pimitespib组和安慰剂组的疾病稳定率分别为62.1%和35.5%。Pimitespib组的中位OS为13.8个月，而安慰剂组为7.6个月，表明死亡风险降低了58%。
安全性方面，Pimitespib最常见的治疗相关不良事件(AE)是腹泻(74.1%)和食欲下降(31.0%)；最常见的3级及以上治疗相关AE是腹泻(13.8%)。导致停药的治疗相关AE发生在3名(5.2%)患者中。
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