美国生物制药公司Verastem Oncology于2024年12月30日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已根据加速审批途径接受了Avutometinib与Defactinib联合用药的新药申请(NDA)，用于治疗既往接受过至少一次全身治疗并带有KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)成年患者。该NDA于2024年10月完成，且已获得优先审查，处方药使用者付费法案(PDUFA)行动日期为2025年6月30日。此外，FDA表示目前不打算召开咨询委员会会议讨论该申请。
低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)是一种罕见的卵巢癌，具有隐匿性、持续性和最终致命性，主要由RAS/MAPK通路改变驱动。LGSOC与高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)截然不同，需要不同的治疗。与HGSOC相比，LGSOC复发率高，对化疗不敏感。目前对这种疾病的治疗标准包括激素治疗和化疗，目前，尚无专门针对LGSOC治疗的方案获得FDA批准。
Avutometinib是一款口服RAF/MEK抑制剂，可有效抑制MEK激酶活性并诱导RAF-MEK复合物显性失活，进而阻止ARAF、BRAF和CRAF对MEK的磷酸化。Defactinib是一种粘着斑激酶(FAK)选择性抑制剂，FAK是一种重要的信号传导靶点，已被证明可以介导多种抗癌药物的耐药。
如果获得批准，Avutometinib+Defactinib将成为FDA批准的首个专门针对复发性KRAS突变LGSOC成人患者的治疗方案。
该NDA得到了注册、随机、开放标签2期RAMP 201试验(ClinicalTrials.gov识别号:NCT04625270)数据的支持，该试验评估了Avutometinib与Defactinib联合治疗复发性LGSOC患者的疗效和安全性。研究参与者每周接受两次3.2毫克Avutometinib治疗，每天接受两次200毫克Defactinib治疗。NDA还包括来自FRAME 1期试验的支持数据，该试验是首次针对复发性LGSOC进行联合治疗的研究。
更新的主要分析结果显示，在所有可评估且有可测量疾病的患者中，通过盲法独立中央审查确认的总体缓解率(ORR)为31%(95% CI, 23-41)，中位缓解持续时间(DOR)为31.1个月(95% CI, 14.8-31.1)。对于KRAS突变患者，确认的ORR为44%(95% CI, 31-58)，DOR为31.3个月(95% CI, 14.8-31.1)。对于KRAS野生型LGSOC患者，确认的ORR为17%(95% CI, 8-30)，DOR为9.2个月(95%，5.5，无法估计)。
此外，所有可评估患者的中位无进展生存期(PFS)为12.9个月(95% CI, 10.9-20.2)，KRAS突变患者的中位无进展生存期(PFS)为22个月(95% CI, 11.1-36.6)，KRAS野生型患者的中位无进展生存期(PFS)为12.8个月(95% CI, 7.4-18.4)。
至于安全性，Avutometinib与defactinib联合治疗耐受性良好，未发现新的安全信号。联合治疗中报告的最常见治疗相关不良事件是恶心、腹泻和血肌酐磷酸激酶水平升高。
据Versastem Oncology称，3期验证性试验RAMP 301(ClinicalTrials.gov标识符：NCT06072781)目前正在招募复发性复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)患者，无论KRAS突变状态如何。
参考来源：
Verastem Oncology announces FDA acceptance and Priority Review of New Drug Application for avutometinib in combination with defactinib for the treatment of recurrent KRAS mutant low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem Oncology. December 30, 2024.
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