专注于开发和商业化中枢神经系统(CNS)疾病新型疗法的生物制药公司Axsome于2024年12月30日宣布了其研究性药物AXS-05(dextromethorphan-bupropion，中文名：右美沙芬-安非他酮)治疗阿尔茨海默病(AD)躁动(也叫激越)的3期临床试验的积极顶线结果并计划于今年下半年提交AXS-05的新药申请。
阿尔茨海默病(AD)，又称老年性痴呆，是一种常见的神经系统退行性疾病。其发病机制复杂，主要表现为记忆力下降、认知功能减退、行为异常等。据报道，超过一半以上的AD患者存在躁动症状，其特征是情绪困扰、言语和身体攻击性、破坏性易怒和脱抑制。躁动是阿尔茨海默病(AD)患者的一种神经精神症状，这种情况通常在AD病程早期就开始出现并持续存在，这会增加医疗保健的费用，并显著增加护理人员的负担和患者的痛苦。目前还没有获得批准的治疗方案。
AXS-05(右美沙芬-安非他酮)是一种口服N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、sigma-1激动剂和氨基酮CYP2D6抑制剂。AXS-05利用右美沙芬和安非他酮的专利配方和剂量，以及Axsome的代谢抑制技术，来调节成分的输送。AXS-05的右美沙芬成分是非竞争性NMDA受体拮抗剂，也称为谷氨酸受体调节剂和σ-1受体激动剂。AXS-05的安非他酮成分用于增加右美沙芬的生物利用度，并且是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂。这种新型疗法有望改善以情绪困扰、言语和身体攻击、破坏性易怒和脱抑制为特征的AD躁动。
ACCORD-2试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04947553)评估了AXS-05对AD躁动患者的安全性和有效性。该试验包括一个开放标签的AXS-05治疗期，随后是26周的随机停药期。在开放标签部分获得临床反应的研究参与者(n=167)被随机分配为1:1继续使用AXS-05或改用安慰剂。
主要终点是从随机分组到AD躁动复发的时间。
停药期研究结果显示，与安慰剂相比，AXS-05显著延迟了AD躁动复发时间(复发时间风险比为0.276；P = .001)。此外，接受AXS-05治疗的患者中，8.4%出现AD躁动复发，而改用安慰剂的患者中，28.6%出现AD躁动复发(P = .001)。值得注意的是，与安慰剂相比，AXS-05还显著降低了基于临床总体严重程度印象(CGI-S)评分的AD总体严重程度恶化程度(P < .001)。
ADVANCE-2试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05557409)随机分配了408名患有AD躁动的受试者，接受AXS-05或安慰剂治疗5周。主要终点是科恩-曼斯菲尔德躁动量表(CMAI)总分从基线到第5周的变化。
虽然该研究没有达到主要终点，但AXS-05在主要终点(AXS-05组CMAI减分13.8分，安慰剂组减分12.6分)和几乎所有次要终点显示出比安慰剂组更有利的结果。
在两项3期对照研究中，AXS-05都是安全且耐受性良好的。此外，长期开放标签安全性数据(包括456名接受AXS-05治疗长达12个月的受试者)显示，研究治疗的长期剂量耐受性良好，其安全性与短期疗效和安全性试验相似。总体而言，AXS-05与认知能力下降、跌倒风险增加或镇静作用无关。
Axsome Therapeutics首席执行官Herriot Tabuteau医学博士表示：“凭借ACCORD-2试验的强劲结果，AXS-05现已在三项关键的3期安慰剂对照试验中显示出对阿尔茨海默病躁动的显著和统计学显著改善，凸显了其为患有这种疾病的患者及其家人带来有意义益处的潜力。”“AXS-05组相对于 ADVANCE-2安慰剂组的改善并未达到统计学显著性。然而，我们对此次试验非常积极的对照安全性数据感到满意，这将是我们计划提交的AXS-05在阿尔茨海默病躁动方面的[新药申请]的重要组成部分。”
Axsome称道，AXS-05临床开发计划还包括2/3期ADVANCE-1研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03226522)和3期ACCORD-1研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT04797715)，这两项研究在治疗AD躁动患者方面均达到了各自的主要终点。
参考来源：
Axsome Therapeutics announces successful completion and results of phase 3 clinical program of AXS-05 in Alzheimer’s disease agitation. News release. Axsome Therapeutics. December 30, 2024.
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