近日，美国食品药品监督管理局(FDA)已向Lexicon制药公司发出了一封完整回应函(CRL)，涉及Zynquista(sotagliflozin,索格列净)的新药申请(NDA)，CRL明确指出拒绝批准该药物作为胰岛素治疗的辅助手段，用于控制1型糖尿病(T1D)和慢性肾病(CKD)成人患者的血糖。
Sotagliflozin是一种在研的双钠-葡萄糖协同转运蛋白1型和2型 (SGLT1、SGLT2) 抑制剂。其作用机制是抑制两种负责葡萄糖调节的蛋白质：SGLT-1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要负责能肾脏的葡萄糖重吸收。
该药物已于2023年5月获得FDA批准，商品名为Inpefa，用于降低成年心力衰竭患者的心血管(CV)死亡、心力衰竭(HF)住院和紧急HF就诊的风险；或者患有二型糖尿病病、慢性肾病和其他心血管危险因素。在欧盟，sotagliflozin以商品名Zynquista在2019年4月获得批准：每日一次剂量为200毫克和400毫克，作为胰岛素的辅助药物，用于体重指数≥27kg/m2且接受最佳胰岛素疗法仍无法达到足够血糖控制的1型糖尿病(T1D)成人患者。据Lexicon称，Inpefa将继续生产并提供给患者。
索格列净用于治疗1型糖尿病的效果已在三项3期试验中得到评估（inTandem1：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02384941；inTandem2：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02421510；inTandem3：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02531035）。这些研究结果表明，索格列净联合胰岛素和血糖管理治疗可显著降低HbA1c，且具有临床意义。然而，接受索格列净治疗的患者患糖尿病酮症酸中毒 (DKA)的风险有临床意义的增加。
2018年提交初始NDA后，FDA于2019年向Lexicon发出了完整回复函，拒绝了该申请。2024年6月，公司重新提交了NDA，修订后的适应症专门针对轻度至中度CKD患者（估计肾小球滤过率[eGFR]在45至<60mL/min/1.73m2之间或基线测量eGFR ≥60mL/min/1.73 m2且尿白蛋白与肌酐比≥30mg/g）。该申请包括TANDEM临床开发计划的事后分析以及SCORED试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03315143）的事后分析，该试验评估了索格列净在2型糖尿病和中度至重度CKD患者中的应用。
由于DKA风险仍存在不确定性，2024年10月，FDA内分泌和代谢药物咨询委员会召开会议，审查该公司重新提交的索格列净的新药申请。咨询委员会以11票对3票反对批准索格列净，并指出索格列净对患有1型糖尿病和CKD的成年人的益处并未超过风险。
在收到完整回应函之前，Lexicon在收到FDA指出该申请存在缺陷的信函后，宣布了停止Zynquista 商业化准备的战略决策。此外，Sotagliflozin也在3期SONATA HCM研究(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT06481891)中对肥厚型心肌病患者进行评估。
参考来源：
Lexicon announces receipt of Complete Response Letter for Zynquista™ (sotagliflozin). News release. Lexicon Pharmaceuticals. December 20, 2024.
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