据Vertex Pharmaceuticals(福泰制药)于2024年12月20日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Alyftrek(vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor)用于治疗6岁及以上在CFTR基因中至少有一种(F508del突变或其他)对Alyftrek有反应的突变的囊性纤维化患者。福泰称，批准的突变包含对其他CFTR调节剂疗法无反应的31种额外突变。
此外，该公司在另一份新闻稿中称，FDA还扩大了其另一种囊性纤维化药物Trikafta的使用范围，将另外94种非F508del CFTR突变纳入其中。该药物适用于治疗CFTR基因中至少有一个F508del突变且根据临床和/或体外数据对Alyftrek有反应的2岁及以上的囊性纤维化患者。然而，Trikafta有关肝损伤和肝功能衰竭的安全信息已从【警告和注意事项】更新为黑框警告。
与Trikafta类似，Alyftrek的标签上也有一个黑框警告，详细说明了肝毒性风险。该警告要求每年进行一次肝功能监测，并在治疗的第一年进行更频繁的检查。但每日一次使用Alyftrek治疗可提高患者获益，后者需要每日服用两次。
囊性纤维化是一种罕见的遗传疾病，由CFTR基因的某些突变导致的CFTR蛋白缺陷和/或缺失引起的。患儿必继承有两个（父母各一个）有缺陷的CFTR基因。CFTR蛋白的功能缺陷和/或缺失导致盐和水在许多器官中进出细胞的流动不畅。在肺部，会导致异常粘稠的粘液积聚、慢性肺部感染和进行性肺部损伤。
Alyftrek是一种每日一次的三联组合囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)调节剂。Vanzacaftor和tezacaftor与CFTR蛋白上的不同位点结合，并在促进CFTR(包括F508del-CFTR)的选择突变形式的细胞加工和运输中具有累加效应，与任一单独分子相比，增加了递送至细胞表面的CFTR蛋白的量。Deutivacaftor可增强细胞表面CFTR蛋白通道开放概率，以改善盐和水跨细胞膜的流动。这三种成分的联合作用是增加细胞表面CFTR的数量和功能，导致CFTR活性增加，这通过CFTR介导的体外氯化物转运和患者的汗液氯化物来衡量。
目前，该药物也已被提交给全球卫生当局，并正在欧盟、英国、加拿大、瑞士、澳大利亚和新西兰接受监管审查。
此次批准基于两项随机、双盲、阳性对照试验SKYLINE 102(ClinicalTrials.gov标识符：NCT05033080)和SKYLINE 103(ClinicalTrials.gov标识符：NCT05076149)，这两项试验评估了 Alyftrek与elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor(ELX/TEZ/IVA)相比，在12岁及以上的囊性纤维化患者中治疗52周的安全性和有效性。
SKYLINE 102试验包括398名囊性纤维化患者，这些患者为F508del杂合子和导致最小功能突变的 CFTR突变。SKYLINE 103试验则包括573名囊性纤维化患者，这些患者为F508del突变纯合子、F508del突变杂合子且存在门控或残留功能突变，或至少存在1个对ELX/TEZ/IVA有反应的突变且不存在F508del突变。
在这两项试验中，在为期4周的导入期内，参与者每天口服2次ELX/TEZ/IVA(elexacaftor 200mg/tezacaftor 100mg/ivacaftor 150mg)。Alyftrek每天口服一次(vanzacaftor 20mg/tezacaftor 100mg/deutiavaftor 250mg)，然后将患者随机分为2个治疗组。
主要终点评估了Alyftrek和ELX/TEZ/IVA治疗组中从起始到第24周1秒内用力呼气量预测值百分比(ppFEV1)平均绝对变化的非劣效性。
结果显示，在两项试验中，Alyftrek治疗在第24周的ppFEV1相对于基线的绝对变化不劣于ELX/TEZ/IVA(SKYLINE 102：最小二乘[LS]平均差异，0.2 [95% CI，-0.7，1.1])；P <.0001)和SKYLINE 103:：LS平均差异，0.2 [95% CI，-0.5，0.9]；P <.0001)。
在这两项试验中，与ELX/TEZ/IVA相比，Alyftrek还显著降低了第24周的汗液氯化物水平(SKYLINE 102： LS平均差异，-8.4 [95% CI，-10.5，-6.3]；P <.0001和SKYLINE 103:：LS平均差异，-2.8 [95% CI，-4.7，-0.9]；P =.0034)。
在这两项SKYLINE试验中，在Alyftrek组和ELX/TEZ/IVA组之间，从基线到第52周的平均绝对变化ppFEV1、第52周的肺恶化率以及从基线到第24周的囊性纤维化问卷修订版呼吸领域(CFQ-RRD)评分的绝对变化也是相似的。
安全性方面，Alyftrek最常见的不良事件是咳嗽、鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、口咽疼痛、流行性感冒、疲劳、丙氨酸转氨酶升高、皮疹、天冬氨酸转氨酶升高和鼻窦充血。
参考来源：
Vertex announces US FDA approval of AlyftrekTM, a once-daily next-in-class CTFR modulator for the treatment of cystic fibrosis. News release. Vertex Pharmaceuticals. December 20, 2024.
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