Ionis制药公司于2024年12月19日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其反义寡核苷酸(ASO)疗法Tryngolza(olezarsen)，用于作为饮食控制的辅助治疗，以降低家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成人患者的甘油三酯(TG)。
家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)是一种罕见的遗传病，其特征是甘油三酯水平极高。它是由脂蛋白脂肪酶(LPL)的功能受损引起的。由于LPL产生或功能有限，患有FCS的人不能有效地分解乳糜微粒，即90%是甘油三酯的脂蛋白颗粒。患有FCS的人除了其他慢性健康问题(如疲劳和严重的复发性腹痛)外，还有患急性胰腺炎(AP)的高风险。严格的低脂饮食是目前治疗这种疾病的一线方法，仅通过依靠饮食来控制甘油三酯水平，并防止急性胰腺炎发作。
Olezarsen是一种反义寡核苷酸疗法，旨在抑制机体产生载脂蛋白C-III(apoC-III)——这是一种在肝脏中产生的、可调节血液中甘油三酯(TG)代谢的蛋白。这是FDA批准的首个治疗药物，可显著降低患有家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)的成人的甘油三酯水平，并在与适当的饮食(每天≤20克脂肪)一起使用时，提供具有临床意义的急性胰腺炎(AP)事件减少。
FDA的批准是基于一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期Balance研究(NCT04568434)，研究评估在53周内测量了olezarsen 80mg和50mg与安慰剂相比的安全性和有效性。该试验针对66名FCS成人患者，其中21、22和23人分别随机分配接受每月一次的olezarsen 80mg、olezarsen 50mg和安慰剂治疗，且患者空腹甘油三酸酯水平至少为880mg/dL（平均基线甘油三酸酯水平约为2600mg/dL）。
试验的两个主要终点是olezarsen 80mg和安慰剂与olezarsen 50mg和安慰剂之间的差异，即6个月时空腹甘油三酯水平相对于基线的百分比变化。次要终点包括12个月时甘油三酯水平的百分比变化、其他脂质参数的百分比变化以及治疗期间裁定的急性胰腺炎事件发生率。在治疗和试验结束评估后，患者有资格参加一项开放标签扩展研究，继续每四周接受一次olezarsen治疗。
分析显示，与安慰剂相比，80mg剂量的olezarsen在6个月时的甘油三酯水平显著降低42.5%(P= .0084)，而50mg剂量未达到统计学意义(-22.4%；95% CI，-47.2至2.5；P=.08)。从基线到12个月的减少进一步改善，olezarsen实现了安慰剂调整的甘油三酯平均减少57%。
次要终点分析显示，从基线到第6个月，80mg剂量的olezarsen使载脂蛋白C-III(APOC3)平均水平降低73.7%，而与安慰剂相比，50mg剂量的olezarsen降低了65.5%。 第53周的安全性分析显示，olezarsen也证明了在12个月内急性胰腺炎(AP)事件显著减少且具有临床意义；olezarsen组有1名患者(5%)出现1次AP发作，而安慰剂组有7名患者(30%)总共出现11次AP发作。
在试验中，Tryngolza显示出良好的安全性。最常见的不良反应(Tryngolza治疗患者的发生率 >5%，比安慰剂高 >3%)是注射部位反应(分别为19%和9%)、血小板计数减少(分别为12%和4%)和关节痛(分别为9%和0%)。
据报道，接受Tryngolza治疗的患者出现了过敏反应(包括胸闷气短、皮肤发红、寒战、肌肉疼痛和压痛等症状)。卫生保健提供者应告知患者过敏反应的体征和症状，并指导患者及时就医，如果出现这些症状，应停止使用Tryngolza。
Ionis称，该药物正在欧盟接受审查，并计划在其他国家提交监管文件。此外，评估olezarsen治疗重度高甘油三酯血症(sHTG)患者的三项3期临床试验(CORE、CORE2和ESSENCE)均已完成入组，试验结果预计在2025年下半年公布。
参考来源：
FDA approves drug to reduce triglycerides in adult patients with familial chylomicronemia syndrome. Retrieved December 19, 2024.
Ionis announces olezarsen FCS New Drug Application accepted for Priority Review and enrollment in Phase 3 sHTG program completed. Retrieved June 25, 2024.
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