据神经分泌生物科学公司于12月13日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Crenessity(crinecerfont)胶囊和口服溶液作为糖皮质激素替代治疗的辅助治疗，用于控制4岁及以上患有典型先天性肾上腺增生症的成人和儿科患者的雄激素。该公司称，Crenessity预计将在一周后上市。
经典先天性肾上腺皮质增生症是一种罕见、严重且终生的肾上腺遗传病，它会损害肾上腺产生足够皮质醇的能力，同时导致雄激素过量产生，从而导致激素失衡。约95%的患者是由CYP21A2基因变异引起的，这种变异导致21-羟化酶缺乏。这种酶的严重缺乏会导致肾上腺无法产生足够的皮质醇，以及在约75%的病例中无法产生醛固酮。
由于先天性肾上腺皮质增生症患者仍能产生雄激素，因此未使用的前体（通常用于制造皮质醇）反而会导致产生过量的雄激素。如果不及时治疗，先天性肾上腺皮质增生症会导致盐流失、脱水甚至死亡。目前的治疗方法是使用高剂量的糖皮质激素来补充不足的皮质醇并抑制过量的雄激素产生。
Crinecerfont是一种强效、选择性的口服促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)1型受体拮抗剂，可在不阻断CRF2型受体结合的情况下阻断CRF与垂体中的CRF1型受体结合，进而抑制垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，从而减少ACTH介导的肾上腺雄激素生成。
这是首个也是唯一一个专门针对典型先天性肾上腺增生症治疗方法，可直接减少过量促肾上腺皮质激素和下游肾上腺雄激素的产生，从而减少糖皮质激素的剂量。
FDA批准得到了有史以来最大规模的典型先天性肾上腺增生症临床试验项目CAHtalyst儿科患者和成人患者3期全球注册研究的支持，结果已发表在《新英格兰医学杂志》上。试验招募了因21-羟化酶缺乏导致的典型先天性肾上腺增生症且超生理糖皮质激素剂量、雄激素浓度在正常范围或雄激素控制不充分的患者，评估了Crenessity在这些患者中改善雄激素控制、减少糖皮质激素剂量、同时保持雄激素控制方面的疗效。
在成人患者中进行的临床试验（NCT#04490915）中，招募了182名18至58岁的成年患者。其中，122人接受Crenessity，60人接受安慰剂，均每天两次，持续24周。在第一个4周后，糖皮质激素剂量减少到替代水平，并根据雄烯二酮水平进行调整。
试验的主要疗效终点是试验结束时，在维持雄烯二酮控制的前提下，每日总糖皮质激素剂量相对于起始的变化。
经分析，接受Crenessity治疗的患者每日糖皮质激素剂量显著减少了27%，并且维持了对雄烯二酮水平的控制，而安慰剂组的每日糖皮质激素剂量减少了10%。
在第24周，与安慰剂相比，在使用Crenessity控制雄烯二酮的情况下（≤起始的120%或≤ULN），实现生理性糖皮质激素日剂量减少（≤11mg/m²/天氢化可的松等量）的受试者比例显著增加（63%对比18%）。
在第4周，经过稳定的糖皮质激素剂量方案治疗期后，Crenessity组血清雄烯二酮相对于起始的LS平均变化为-299ng/dL，与安慰剂组相对于起始的LS平均增加量46ng/dL相比，具有统计学显著差异。
在儿科患者中进行的临床试验（NCT#04806451）中，招募了103名4至17岁的儿科患者。其中，69名人接受Crenessity，34人接受安慰剂，均每天两次，持续28周。主要疗效指标是第4周血清雄烯二酮相对于起始的变化。
分析显示，接受Crenessity治疗的患者血清雄烯二酮水平较起始显著降低，而安慰剂组血清雄烯二酮水平较起始平均增加。到试验结束时，接受Crenessity治疗的患者每日糖皮质激素剂量减少了18%，并且保持了对雄烯二酮水平的控制，而安慰剂组的每日糖皮质激素剂量增加了约6%。
在两项试验中，Crenessity耐受性良好，治疗相关不良事件很少。使用Crenessity的儿科和成人患者均未发生治疗相关的严重不良事件。在成人中最常见的不良反应包括疲劳、头晕和关节痛，而儿科患者常见头痛、腹痛和疲劳。
参考来源：
‘CRENESSITY™ (crinecerfont), a First-in-Class Treatment for Children and Adults With Classic Congenital Adrenal Hyperplasia’, press release. Neurocrine Biosciences, Inc.; San Diego, California, USA, published on December 13, 2024.
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