根据美国《处方药使用者付费法案》PDUFA的预期目标日期，预计今年12月，美国食品药品监督管理局(FDA)将对6款创新药物的批准做出监管决定。
【药品名】Garadacimab
【适应症】遗传性血管水肿(HAE)
【研发公司】CSL
Garadacimab是一种新型的抑制因子XIIa的单克隆抗体(抗FXIIa mAb)，已完成3期临床开发，可作为每月一次皮下注射预防性治疗的一种新型疗法，用于治疗与HAE（一种缓激肽介导的血管性水肿）相关的发作。Garadacimab以独特的方式抑制血浆蛋白FXIIa。当FXII被激活时，它会引发导致水肿形成的级联事件。与针对下游介质的HAE疗法相比，garadacimab通过靶向激活的FXII(FXIIa)来抑制顶部的级联。
去年12月，美国FDA已接受其因子XIIa抑制剂Garadacimab的生物制剂许可申请(BLA)，作为每月一次的遗传性血管水肿(HAE)预防性治疗药物。 此外还宣布，欧洲药品管理局(EMA)已接受CSL提交的Garadacimab营销授权申请(MAA)。 如果获得批准，garadacimab将成为美国和欧盟首个针对活化因子XII(FXIIa)的HAE治疗方法。
CSL公司称，还在研究garadacimab用于HAE以外的其他适应症，包括特发性肺纤维化——FXIIa抑制可能在改善此类患者的临床结局方面发挥重要作用。
根据近期发布的3期临床研究VANGUARD的数据，与安慰剂组相比，每月使用一次garadacimab的患者的HAE月发作率在统计学上较低——平均发作率降低86.5%，中位发作率降低100%，调整基线发作率后的平均发作率降低89.2%。
总体而言，在为期6个月的试验中，大多数(61.5%)使用garadacimab的患者无发作，而安慰剂组的患者均有发作；与预处理阶段相比，74.4%使用garadacimab的患者发作减少≥90%。除此之外，该研究还表明，garadacimab具有良好的安全性和耐受性特征，未发生不良事件导致的治疗中止。
【药品名】Olezarsen
【适应症】家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)
【研发公司】Ionis Pharmaceuticals
Olezarsen是一种RNA靶向研究性配体结合反义(LICA)药物，旨在抑制载脂蛋白C-III(apoC-III)的产生，载脂蛋白C-III是一种在肝脏中产生的蛋白质，可调节血液中的甘油三酯代谢。
今年6月，美国FDA已同意优先审查Olezarsen的新药申请(NDA)，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成人患者。FDA已将行动日期定为2024年12月19日，并表示他们目前没有计划为olezarsen召开咨询委员会会议。如果获得批准，Olezarsen将成为美国第一个可用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)的药物。
临床3期临床试验结果显示，在接受治疗6个月时，经安慰剂调整后的apoC-III水平降幅为74%，而在12个月时，这一降幅增加至81%。与基线相比，接受olezarsen治疗6个月的患者，其TG水平(经安慰剂调整)显著降低，降幅为44%(p<0.001)。接受治疗第6个月到第12个月期间，olezarsen可持续降低TG水平，经安慰剂调整的TG水平降低了59%。
此外，与安慰剂组相比，接受olezarsen治疗的患者在整个12个月的研究期间急性胰腺炎(AP)的发生率显著降低，使用olezarsen后距首次AP发作的时间大幅延长。经安慰剂调整后，接受olezarsen治疗的患者自基线至12个月期间的全因住院率降低了84%。在安全性方面，olezarsen在研究中显示出良好的安全性和耐受性。
除了FCS，Ionis公司还在三项3期临床试验(CORE、CORE2和ESSENCE)中评估olezarsen治疗严重高甘油三酯血症(sHTG)的效果，这三项试验均于2024年上半年完成招募。该公司表示，其试验数据预计将于2025年下半年公布。
【药品名】Glepaglutide
【适应症】短肠综合征(SBS)
【研发公司】Zealand Pharma A/S
Glepaglutide是一种正在开发的长效GLP-2类似物，可作为短肠综合征(SBS)的潜在治疗选择。Glepaglutide正在被开发为一种自动注射器中的液体产品，设计用于皮下给药，每周给药两次，旨在减少或消除SBS患者对胃肠外支持的需求。美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准Glepaglutide作为孤儿药用于治疗SBS。
提交的内容基于关键的3期试验(EASE-1)的结果，并得到两项正在进行的长期扩展试验(EASE-2和EASE-3)和一项机制试验(EASE-4)的中期结果的支持。
EASE-1(NCT03690206)是一项随机、双盲3期试验，评估了106名患有肠衰竭且每周至少三天依赖肠外支持(PS)的SBS患者每周一次和两次皮下注射10毫克Glepaglutide与安慰剂相比的安全性和有效性。
在本试验中，与安慰剂相比，每周两次给予Glepaglutide可显著减少24周时的PS总量 (p=0.0039)。每周给药一次时，Glepaglutide治疗也导致每周PS数值下降，但这并未达到统计学意义。在第24周，每周接受两次Glepaglutide治疗的患者PS平均每周减少5.13升，每周接受一次Glepaglutide治疗的患者PS平均每周减少3.13升。安慰剂治疗导致PS每周减少2.85升。共有9名接受Glepaglutide治疗的患者完全停止PS(肠内自主)，而接受安慰剂治疗的患者均无法停止PS。对于每周接受两次Glepaglutide治疗的患者，14%的患者(n=5)实现了肠内自主。
完成EASE-1试验的患者可以参加扩展试验EASE-2和随后的EASE-3试验，旨在评估Glepaglutide的长期安全性和有效性。
EASE-2(NCT03905707)是一项随机、双盲试验，其中SBS患者从EASE-1开始继续接受随机分配的治疗，每周一次或两次服用Glepaglutide 10 mg。在EASE-1中接受安慰剂的患者被重新随机分配到Glepaglutide治疗组，每星期一次或两次，每次10mg。在所有患者完成至少六个月的治疗后进行的中期分析中，关键疗效终点对Glepaglutide的临床反应总体上保持不变或显示出持续改善，包括两种剂量的更多患者脱离PS。
EASE-3(NCT04881825)正在评估使用自动注射器每周给药一次的Glepaglutide。对来自EASE 2的前43名患者进行的EASE-3中期分析显示，处方PS的减少基本保持不变。EASE-4(NCT04991311)是一项3b期试验，旨在评估Glepaglutide对肠液和能量摄入的机制作用。
在所有试验中，Glepaglutide似乎是安全的，且耐受性良好。最常报告的不良事件是注射部位反应和胃肠道事件。
【药品名】Cosibelimab
【适应症】皮肤鳞状细胞癌(cSCC)
【研发公司】Checkpoint Therapeutics
Cosibelimab是一种潜在的差异化、高亲和力、全人源IgG1亚型单克隆抗体，可直接与PD-L1结合并阻断PD-L1与程序性死亡受体 1(PD-1)和B7.1受体的相互作用。Cosibelimab的主要作用机制是基于抑制PD-L1与其受体PD-1和B7.1之间的相互作用，从而消除PD-L1对抗肿瘤CD8+ T细胞的抑制作用，以恢复细胞毒性T细胞反应。
公司新闻稿称，Cosibelimab与目前上市的PD-1和PD-L1抗体的潜在差异在于，PD-L1持续高肿瘤靶标占有率可重新激活抗肿瘤免疫反应，而功能性Fc结构域可诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，从而可能增强疗效。
2023年12月，美国美国食品药品监督管理局(FDA)针对cosibelimab生物制剂许可申请(BLA)发布了一份完整的回应函(CRL)，用于治疗转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌(cSCC)患者，这些患者不适合进行治愈性手术或放射治疗。CRL仅引用了在Checkpoint的第三方合同制造组织(CMO)的多赞助商检查中发现的问题，作为重新提交时需要解决的可批准性问题。
2024年7月，Checkpoint宣布已完成向FDA重新提交cosibelimab的BLA，以解决CRL中引用的可批准性问题。FDA接受了重新提交的完整回复，并设定PDUFA目标日期为2024年12月28日。
在2024年9月13日至17日在西班牙巴塞罗纳举行的2024年欧洲医学肿瘤学会(ESMO)大会期间，该公司展示了其抗程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体cosibelimab在局部晚期和转移性皮肤鳞状细胞癌中的关键试验的长期数据。
自初步分析以来，经过16个月的额外随访，cosibelimab在109名晚期cSCC患者中显示出不断提高的客观缓解率(ORR)和独立中央审查的完全缓解率。局部晚期和转移性cSCC的ORR分别为 54.8%和50.0%，中位随访时间分别为24.1个月和29.3个月。结果表明，随着时间的推移，反应不断加深，局部晚期和转移性cSCC中的完全缓解率分别为25.8%和12.8%。此外，还观察到了具有临床意义的缓解持续时间(DOR)，两组的中位DOR均未达到。
总体而言，在192名接受cosibelimab治疗的晚期cSCC患者中，观察到可控的安全性，治疗出现的不良事件(TEAE)、严重免疫相关不良事件(irAE)和治疗中断的发生率明显较低。
【药品名】Ensartinib
【适应症】ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)
【研发公司】Xcovery Holdings
2024年3月，Ensartinib用于一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的新药申请(NDA)已获美国FDA接受。该申请以3期eXalt3研究的数据为依据，PDUFA目标作用日期已设定为2024年12月28日。
Ensartinib是一款新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，由贝达药业及其控股子公司Xcovery Holdings共同开发。在体外试验中，这款抑制剂可以强效抑制ALK的多种突变体。在1/2期临床试验中，ensartinib已经显示出对ALK阳性NSCLC患者的积极临床活性。
eXalt3试验的研究结果于2021年9月发表在JAMA Oncology上。这项随机3期试验达到了其主要终点无进展生存期(PFS)，Ensartinib的中位PFS明显长于克唑替尼（25.8个月 vs 12.7个月）。对于脑转移患者，Ensartinib确认的颅内反应率为64%，而克唑替尼为21%。
【药品名】Crinecerfont
【适应症】先天性肾上腺皮质增生症(CAH)
【研发公司】Neurocrine Biosciences
Neurocrine Biosciences, Inc.于7月1日宣布，美国FDA已接受Crinecerfont两项新药申请(NDA)，并授予其优先审查资格，用于治疗患有典型先天性肾上腺增生症(CAH)的儿童、青少年和成人。NDA申请针对的是两种crinecerfont剂型：胶囊和口服溶液。FDA为这些申请设定了单独的审批日期（胶囊为2024年12月29日，口服溶液为2024年12月30日）。
Crinecerfont是一种口服选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体(CRF1)拮抗剂，目前正在开发中，旨在通过不依赖糖皮质激素的机制减少和控制过量的促肾上腺皮质激素(ACTH)和肾上腺雄激素，用于治疗因21-羟化酶缺乏(21-OHD)引起的先天性肾上腺增生(CAH)。
有研究表明，垂体中CRF1受体的拮抗作用可降低ACTH水平，从而减少肾上腺雄激素的产生，并可能减轻与CAH相关的症状。Crinecerfont的研究数据表明，降低肾上腺雄激素水平可使糖皮质激素的剂量更低、更符合生理学，从而控制雄激素过量，从而可能减少CAH患者接触超过正常剂量的糖皮质激素所带来的并发症。
如果获得批准，crinecerfont将成为70年来首个CAH的新治疗选择，也是同类首创的治疗方法，为这种罕见且严重的遗传疾病提供了一种全新的方法。
根据去年公布的3期CAHtalyst儿科研究数据，在糖皮质激素(GC)稳定后，与安慰剂相比，crinecerfont治疗使得患者在第4周时的血清雄烯二酮较基线统计学显著降低(p=0.0002)。此结果与3期CAHtalyst成人研究的结果一致，表明crinecerfont在不同年龄段的患者中均显示出疗效。
在第28周时，与安慰剂相比，crinecerfont治疗使得患者在维持雄激素控制的同时，其每日所需糖皮质激素剂量百分比的降低具统计学显著性(p<0.0001)。约30%接受crinecerfont治疗的受试者在维持雄激素控制的同时达到了生理GC剂量的降低，而接受安慰剂治疗的受试者为0%。
此外，crinecerfont还在研究中展现出了良好的安全性与耐受性。
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