Syndax制药公司近日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Revuforj(revumenib)，这是首个也是唯一一个Menin抑制剂，用于治疗一岁及以上的成人和儿童患者中赖氨酸甲基转移酶2A基因(KMT2A)易位的复发或难治性(R/R)急性白血病。FDA此前已授予Revuforj突破性疗法和快速通道资格以及优先审查资格。新药申请(NDA)通过FDA的实时肿瘤学审查(RTOR)计划获得批准。
KMT2A基因(KMT2Ar)重排会导致一种恶性急性白血病，预后极差，复发率高。据估计，超过95%的KMT2Ar急性白血病患者有KMT2A易位，这是一种重排，发生在一条染色体的一部分断裂并与另一条染色体融合时。
在KMT2A急性白血病中，KMT2A融合蛋白与称为menin的蛋白结合驱动白血病原转录途径的激活。抑制menin-KMT2A相互作用已被证明可改变包括分化标记在内的多种基因的转录。KMT2A急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病发病快，进展快，因此早期识别KMT2A重排至关重要。通常通过目前可用的细胞遗传学或分子诊断技术进行诊断。
Revuforj作为首款获批的口服小分子menin抑制剂，其治疗原理是通过靶向menin-KMT2A相互作用，抑制KMT2A的活性。在非临床研究中，revumenib对menin-KMT2A相互作用的抑制导致了含有KMT2A融合蛋白的白血病细胞的抗增殖和抗肿瘤活性。目前该药物正在开发用于治疗KMT2A重排急性白血病和NPM1突变型(mNPM1)急性髓系白血病(AML)。目前尚无针对mNPM1 AML的靶向疗法获得批准。
AUGMENT-101试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04065399)的数据支持了revumenib的批准，该试验包括至少30天大的R/R急性白血病患者(KMT2A易位)(N=104)。研究参与者每天口服两次revumenib，直至病情进展、出现不可接受的毒性、在4个治疗周期内未能达到形态学无白血病状态或进行造血干细胞移植。
主要结果指标包括完全缓解(CR)加CR伴部分血液学恢复(CRh)的比例、CR+CRh的持续时间以及从输血依赖转变为输血独立的比率。
研究结果显示，CR+CRh率为21.2%(95% CI，13.8-30.3)，CR+CRh的中位持续时间为6.4个月(95% CI，2.7，无法估计[NE])。在22名达到CR或CRh的患者中，达到CR或CRh的中位时间为1.9个月(范围，0.9-5.6个月)。
在基线时依赖红细胞和/或血小板输血的83名患者中，14%(n=12)在基线后56天内不再依赖输血。此外，在基线时不依赖输血的21名患者中，48%(n=10)在基线后56天内仍保持这种状态。
与治疗相关的最常见不良反应包括出血、恶心、磷酸盐升高、肌肉骨骼疼痛、感染、天冬氨酸氨基转移酶升高、发热性中性粒细胞减少症、丙氨酸氨基转移酶升高、甲状旁腺激素完整升高、细菌感染、腹泻、分化综合征、心电图QT间期延长、磷酸盐降低、甘油三酯升高、钾降低、食欲下降、便秘、水肿、病毒感染、疲劳和碱性磷酸酶升高。
Revuforj的处方信息包括关于分化综合征风险的黑框警告，在以推荐剂量接受治疗的135名患者中，有39名出现了该风险。发病中位时间为10天。
Revuforj以25毫克、110毫克和160毫克剂量强度的片剂形式提供。应根据骨髓细胞中KMT2A易位的存在情况选择患者进行治疗。推荐剂量取决于患者体重和强效CYP3A4抑制剂的联合使用。治疗应每天两次空腹或低脂餐时进行。某些不良反应可能需要调整剂量。
据Syndax公司称，Revuforj 110毫克和160毫克片剂将于今年11月左右上市。25毫克的强度预计在2025年第一季度末或第二季度初上市。对于体重低于40公斤的患者，将通过扩展获取计划提供口服溶液剂型。
参考来源：
Syndax Announces FDA Approval of Revuforj® (revumenib), the First and Only Menin Inhibitor to Treat Adult and Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Acute Leukemia with a KMT2A Translocation. Retrieved November 15, 2024.
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