近日，赛诺菲公司公布了一项3期研究HERCULES(NCT04411641)的积极数据，分析显示，其药物Tolebrutinib已成功达到其相对于安慰剂的主要终点，即在无复发继发性进行性多发性硬化(nrSPMS)患者中延迟确诊残疾进展(CDP)的开始时间。根据该公司的新闻稿，这是第一项也是唯一一项在患者群体中实现这一临床效果的研究。
多发性硬化症是一种尚无治愈方法、免疫介导的中枢神经系统疾病。症状因人而异，可能包括致残性疲劳、行动不便、认知变化和视力问题。早期诊断和治疗对于最大限度地减少残疾至关重要。复发性多发性硬化症指的是患者反复出现新的或恶化的症状，随后出现一段时间的改善。非复发性继发性进行性多发性硬化症患者是指已停止经历复发但仍经历日益加重的残疾(如疲劳、认知障碍和独立行走能力)的患者，目前没有获批的治疗方法。
Tolebrutinib是一种口服的、脑渗透性布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。这种酶对于B细胞的存活和激活至关重要，而B细胞在多发性硬化症中是炎症的主要驱动因素。该疗法能够穿过血脑屏障，这是一种半透膜，可以调节哪些物质从血液进入大脑和脊髓。
HERCULES(NCT04411641)是一项随机、双盲3期临床研究，旨在评估Tolebrutinib与安慰剂相比对无复发继发性进行性多发性硬化(nrSPMS)患者的疗效和安全性。nrSPMS定义为诊断为继发性进展性多发性硬化(SPMS)，扩展残疾状况量表(EDSS)评分在3.0至6.5之间，过去24个月内无临床复发，并且有记录证明过去12个月内残疾积累。
参与者被按1:1随机分配接受每日口服剂量的Tolebrutinib或匹配的安慰剂，最长约48个月。
主要终点是6个月确认的疾病进展，定义为当起始评分小于或等于5.0时，比起始EDSS评分增加至少1.0分，或当起始EDSS评分小于5.0时，比起始EDSS评分增加至少0.5分。
研究结果显示，该研究达到了其主要终点，表明与安慰剂相比，Tolebrutinib减少了残疾积累。试验的更多数据将于9月20日在欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会(ECTRIMS)医学会议上公布。赛诺菲表示，该研究结果将成为未来与全球监管机构讨论的基础。
除非复发性继发性进行性患者外，tolebrutinib也正在复发型患者中进行评估。虽然GEMINI 1(NCT04410978)或GEMINI 2(NCT04410991)研究均未达到‘与特立氟胺相比年复发率降低’的主要终点，但分析确实显示Tolebrutinib延迟了残疾恶化的开始时间，并在至少6个月内得到证实(次要终点)。这两项研究的详细数据也将在医学会议上公布。
此外，Tolebrutinib也在3期PERSEUS研究(NCT04458051)中用于原发性进展型患者。该试验的结果预计将于2025年公布。
参考来源：
Tolebrutinib meets primary endpoint in HERCULES phase 3 study, the first and only reduction in disability accumulation in non-secondary progressive multiple sclerosis. News release. Sanofi. September 2, 2024. Accessed September 3, 2024.
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