据SpringWorks制药公司昨日的新闻稿，美国FDA已接受其在研MEK抑制剂Mirdametinib的新药申请(NDA)并授予优先审查，用于治疗患有1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤(NF1-PN)的成人和儿童患者。《处方药用户付费法案》已为该申请指定了2025年2月28日的目标日期。
该公司还同时宣布，欧洲药品管理局(EMA)已经批准了mirdametinib用于治疗成人和儿童NF1-PN患者的上市许可申请(MAA)。如果获批，Mirdametinib有可能成为第一个批准用于治疗成人患者的疗法，也是治疗NF1-PN儿童患者的最佳疗法。
1型神经纤维瘤病(NF1)是一种罕见的遗传疾病，是神经纤维瘤病最常见的形式；该病由NF1基因的功能缺失变异引起，该基因编码神经纤维蛋白，是MAPK通路的一种关键抑制因子。NF1的临床病程具有异质性，表现为许多器官系统的各种症状。 包括异常皮肤色素沉着、骨骼畸形、肿瘤生长和认知障碍等神经系统并发症。
据报告，NF1患者一生中患丛状神经纤维瘤(PN)的风险约为30-50%，这种肿瘤沿外周神经鞘以浸润模式生长，可导致严重毁容、疼痛和功能障碍；在极少数情况下，NF1-PN可能是致命的。NF1-PN可能具有侵袭性，并与临床上显著的发病率相关；通常，这种疾病在儿童期生长更快。由于肿瘤沿神经的浸润性生长模式，手术切除这些肿瘤具有挑战性，并可能导致永久性神经损伤和毁容。目前，MEK抑制剂已成为一种有效的NF1-PN治疗方法。
Mirdametinib是一种强效口服中枢神经系统渗透性变构小分子MEK抑制剂，旨在抑制MEK1和MEK2，它们在MAPK通路中占据关键位置。MAPK通路是一个关键的信号网络，它调节细胞生长和存活，并在基因改变时在多种癌症和罕见疾病中发挥核心作用。
此前，FDA还授予了其快速通道资格，用于治疗2岁以上、病情正在进展或导致严重发病率的NF1-PN患者，以及罕见儿科疾病资格，用于治疗NF1。
NDA得到了开放标签2b期ReNeu试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03962543）数据的支持，该试验评估了MEK1/MEK2抑制剂mirdametinib对2岁及以上患有不可手术NF1相关PN并导致显著发病率的患者(N=114)的安全性和有效性。
研究参与者每天两次以2mg/m2 的剂量接受mirdametinib（最大剂量为每天两次4mg），不考虑进食。mirdametinib以胶囊或分散片的形式口服给药，给药3周，停药1周。主要终点是经确认的客观缓解率(ORR)，通过在24周期治疗阶段的连续扫描中目标肿瘤体积减少至少20%的患者比例进行评估，由MRI测量并通过盲法独立中心审查进行评估。
研究结果显示，使用mirdametinib治疗可获得统计学显著的ORR（成人患者为41% [95% CI, 29-55]，儿童患者为52% [95% CI, 38-65]；P值均 <.001）。注意到PN量的深度和持久的减少。此外，疼痛和健康相关生活质量也显著改善。据报道，成人和儿童患者群的安全性均可控。
该试验的治疗阶段已经完成，结果已在2024年美国临床肿瘤学会年会上公布。完成治疗阶段的患者有资格继续接受研究中可选的长期随访部分的治疗，该部分正在进行中。
参考来源：
FDA grants Priority Review to SpringWorks Therapeutics’ New Drug Application for mirdametinib for the treatment of adults and children with NF1-PN. News release. SpringWorks. August 28, 2024.
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