据吉利德科学(Gilead Sciences)公司昨日的新闻稿，美国FDA已加速批准Livdelzi(seladelpar)与熊去氧胆酸(UDCA)联合用于治疗对UDCA反应不足的成人原发性胆汁性胆管炎(PBC)，或作为单药治疗无法耐受UDCA的患者。注意，不建议患有或正在发展为失代偿性肝硬化的人使用Livdelzi。
基于碱性磷酸酶(ALP)的降低，Livdelzi获得了FDA的加速批准，但尚未证实其可改善生存或预防肝脏失代偿事件。继续批准Livdelzi用于已获批准的适应症可能取决于确认性试验中临床益处的验证和描述。
PBC是一种主要影响40岁以上女性的罕见慢性自身免疫性胆管疾病，由于免疫系统持续攻击胆管，胆汁流动受阻而淤积，毒性胆汁酸在肝内留存，可发展为肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭。最常见的其他临床症状还包括疲劳和瘙痒。目前，还没有治愈PBC的方法。
当前的熊去氧胆酸(UDCA)是唯一被批准的PBC一线治疗药物，这是一种旧的胆结石药物，UDCA通过稀释胆汁酸池，减少胆汁淤积；然而，它并不适用于所有患者，有些人会出现副作用，导致他们无法服用UDCA。二线PBC治疗药物Ocaliva(奥贝胆酸)于2016年获得FDA批准，这种每日服用一次的药丸可减少胆汁分泌，防止胆汁积聚并损害肝脏，在某些情况下会加剧瘙痒。由于严重肝损伤的风险，美国限制奥贝胆酸用于伴有晚期肝硬化的原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者。
Livdelzi是一款口服的强效选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPAR δ）激动剂。PPAR δ已被证明能调节关键的代谢和肝病途径。有临床前和临床数据支持其调节参与胆汁酸合成、炎症、纤维化和脂质代谢、储存和运输的基因的能力。
在这一罕见肝病领域上，今年6月，美国FDA批准首个用于治疗原发性胆汁性胆管炎的新药Iqirvo(elafibranor,埃拉菲布拉诺)。elafibranor是每日一次的口服双重过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/δ激动剂，通过激活PPAR α和δ，在调节肝脏脂质代谢、炎症和纤维化方面发挥关键作用。通过激活这些受体，该药物旨在帮助减少胆汁酸的合成并改善胆汁流动，从而减轻胆汁毒性，减少肝脏炎症和纤维化。
Livdelzi与Iqirvo属于同一类药物，这两种药物都是一种过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)激动剂。但其作用方式略有不同，Iqirvo作用于PPAR α和δ，而Livdelzi仅作用于PPAR δ。
FDA加速批准Livdelzi主要基于关键安慰剂对照3期RESPONSE研究的数据，该研究招募了193名参与者，其中大多数人同时服用了Livdelzi和标准治疗药物熊去氧胆酸。该研究的主要终点是第12个月的综合生化反应，其中生化反应定义为达到ALP低于正常上限(ULN)的1.67倍、ALP较基线下降大于或等于15%以及总胆红素小于或等于ULN。第12个月ALP正常化（即ALP小于或等于ULN）和第6个月瘙痒评分相对于基线的变化是关键的次要终点。
在该研究中，62%接受每日一次口服Livdelzi的患者在第12个月达到了综合生化应答的主要终点，而此数值在安慰剂组中只有20%。使用Livdelzi治疗后，25%的患者在第12个月时ALP值恢复正常，而安慰剂组中的患者均未出现这种变化。ALP是一种胆汁淤积标志物，可预测肝移植和死亡的风险。
次要终点方面，与安慰剂组相比，Livdelzi组患者的瘙痒症状显著减少。根据新闻稿，Livdelzi是唯一在3期试验中证明在瘙痒和与疾病进展风险相关的胆汁淤积标志物方面均有统计学上显着且持久改善的药物。
最常见的不良事件（Livdelzi组≥5%的患者报告，且高于安慰剂组）是头痛、腹痛、恶心、腹胀（肿胀）和头晕。经研究人员确定，没有与治疗相关的严重不良事件(SAE)。
目前为止，Livdelzi已在RESPONSE以及其他试验（包括长期开放标签ASSURE研究和之前的早期研究）中超过500名PBC患者中受检视。进行中的研究包括验证性3期AFFIRM研究，这是一项随机、安慰剂对照的验证性研究，旨在评估Livdelzi对因PBC导致的代偿性肝硬化患者的临床结果的影响。
吉利德表示，目前英国药品和健康产品管理局(MHRA)和欧洲药品管理局(EMA)正在评估Livdelzi的上市申请。
参考来源：
Gilead’s Livdelzi (Seladelpar) Granted Accelerated Approval for Primary Biliary Cholangitis by U.S. FDA. Retrieved August 14, 2024.
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