百时美施贵宝于6月21日宣布，美国FDA已加速批准其KRAS抑制剂KRAZATI(adagrasib，阿达格拉西)与礼来公司的Erbitux(西妥昔单抗)联合用药，作为经FDA批准的检测确定的KRASG12C突变局部晚期或转移性结直肠癌(CRC)成人患者的靶向治疗选择，这些患者既往接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗治疗。该适应症根据客观缓解率和缓解持续时间结果在加速批准下获得批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。值得注意的是，这是在美国获批的第二个适应症。
KRAZATI于2022年12月首次获得美国FDA加速批准，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，这些患者先前至少接受了一次全身性治疗。
KRAZATI是继安进公司的Lumakras之后第二种在美国上市的KRAS靶向药物，Lumakras于2021年5月首次获加速批准，作为KRASG12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)的二线单一疗法。去年12月，FDA就针对Lumakras寻求常规批准用于治疗NSCLC作出回应。由于其验证性试验未能达到终点，因此遭到了监管机构的拒绝。最近，安进公司回应其3期CodeBreaK 200验证性试验结果积极，患者无进展生存期显著改善，因而再次向机构申请全面批准。
结直肠癌(CRC)是在结肠或直肠中发生的癌症，结肠或直肠是人体消化或胃肠道系统的一部分。KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因，是导致高达50%的结直肠癌患者发生肿瘤的基因。KRASG12C突变发生在大约3-4%的结直肠癌病例中。
Adagrasib是一种高选择性、强效的口服KRAS G12C小分子抑制剂，旨在通过不可逆地将突变蛋白锁定在其失活状态来维持靶抑制。与单用Adagrasib或西妥昔单抗相比，发现与西妥昔单抗联合使用Adagrasib在一些细胞系来源和患者来源的KRAS G12C-突变CRC肿瘤异种移植物模型中具有增强的抗肿瘤活性。
此外，百时美施贵宝与QIAGEN合作开发了KRAZATI的基于组织的伴随诊断(CDx)，目前已投入使用。
加速批准得到了单组开放标签2期KRYSTAL-1研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03785249）数据的支持，该研究纳入了局部晚期或转移性KRAS G12C突变CRC患者，这些患者之前接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗以及血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂治疗（如果符合条件）。研究参与者每天口服两次600毫克adagrasib，联合每两周或每周静脉注射一次西妥昔单抗，直至病情进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效结果指标是客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。在94名入组患者中，ORR为 34%（95% CI，25-45）；所有缓解均为部分缓解。中位DOR为5.8个月（95% CI，4.2-7.6），其中31%的应答者应答持续6个月或更长时间。
接受KRAZATI联合西妥昔单抗治疗的患者的无进展生存期(PFS)为6.9个月，中位总生存期(OS)为15.9个月。
试验期间报告的联合疗法最常见的不良反应是皮疹、恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、头痛、皮肤干燥、腹痛、食欲不振、水肿、贫血和咳嗽。常见的3级和4级实验室异常包括淋巴细胞、钾、镁、血红蛋白和白蛋白减少，以及天冬氨酸氨基转移酶、脂肪酶和丙氨酸氨基转移酶增加。
参考来源：
Bristol Myers Squibb announces US FDA accelerated approval of Krazati® (adagrasib) in combination with cetuximab for adult patients with previously treated KRAS G12C-mutated locally advanced or metastatic colorectal cancer (CRC). News release. Bristol Myers Squibb. June 21, 2024.
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