百时美施贵宝于6月13日宣布，美国FDA已加速批准Augtyro(repotrectinib，瑞普替尼)用于12岁及以上患有实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤具有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，局部晚期或转移性或手术切除可能导致严重发病率，并且在治疗后出现进展或没有令人满意的替代疗法。该适应症根据总体缓解率和缓解持续时间获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中对临床获益的验证和描述。
Augtyro是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，也是一款ROS1和NTRK靶向抑制剂。它具有独特的结构，与靶点蛋白的结合位点位于“ATP口袋”内，并且不受多种耐药性突变的影响。因此，它能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞。
这是Augtyro在美国获批的第二个适应症，去年11月，Augtyro首次获批用于治疗患有局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，也是首款获批用于ROS1阳性NSCLC患者的新一代TKI疗法。
该批准基于单组、开放标签、多队列1/2期TRIDENT-1研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03093116）的数据，该研究纳入了88名患有局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤的成年人，这些患者要么接受过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗(n=48)，要么未接受过TKI治疗(n=40)。有症状的脑转移患者被排除在研究之外。
研究参与者每天口服一次160毫克repotrectinib，持续14天，然后增加到每天两次160毫克，直至病情进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果指标是总体反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)。
在未接受TKI治疗的患者中，中位随访时间为17.8个月，确认的ORR为58% (95% CI, 41-73)； 15%的患者完全缓解，43%的患者部分缓解。中位DOR不可评估(NE) (95% CI, NE-NE)。在有反应的患者中，83%的患者反应持续至少12个月。
在接受TKI预处理的患者中，中位随访时间为20.1个月，确认的ORR为50% (95% CI, 35-65)；在这些患者中，50%的患者出现部分缓解。中位DOR为9.9个月 (95% CI, 7.4-13)。在有反应的患者中，42%的患者在1年后仍然有反应。
最常见的不良反应包括头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、疲劳、共济失调、认知障碍、肌无力和恶心。
注意，Augtyro与中枢神经系统影响、间质性肺病/肺炎、肝毒性和其他不良反应有关。Augtyro在12岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
参考来源：
US Food and Drug Administration approves Augtyro™ (repotrectinib), a next-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), for the treatment of patients with NTRK-positive locally advanced or metastatic solid tumors. News release. Bristol Myers Squibb. June 13, 2024.
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