Verastem Oncology于5月24日宣布，已向美国FDA滚动提交新药申请(NDA)，以寻求加速批准Avutometinib(VS-6766)和Defactinib(VS-6063)联合治疗患有复发性KRAS突变(KRAS mt)低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)的成人患者，这些患者之前接受过至少一种全身治疗 。Verastem指出，申请的初始部分将包括非临床和质量部分。还计划在2024年下半年提交一份基于12个月随访的RAMP 201研究的主要疗效分析。
浆液性卵巢癌是覆盖卵巢外部的上皮内层中最大的一组卵巢癌。低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)是一种罕见的亚型，其占所有浆液性卵巢癌病例的不到10%。注意的是，LGSOC对化疗的敏感性低于高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)，且复发率高。该病的临床主要表现为卵巢肿块、腹胀、贫血、腹痛等。目前的护理治疗标准包括激素疗法或化疗，但没有FDA批准的专门针对复发性LGSOC的治疗方法。
Avutometinib是一种研究中的RAF/MEK钳，旨在诱导MEK与ARAF、BRAF和CRAF的无活性复合物，通过最大程度的RAS/MAPK途径抑制，潜在地产生更完全和持久的抗肿瘤反应。avutometinib用于阻断MEK激酶活性和RAF磷酸化MEK的能力。这种不同的机制可能允许avutometinib阻断MEK信号，而没有MEK的代偿性激活，这似乎限制了其他仅MEK抑制剂的疗效。Defactinib是一种选择性FAK抑制剂，与avutometinib具有协同作用。
此前，FDA于2021年5月批准了该研究性组合的突破性治疗指定，用于治疗所有复发性LGSOC患者，无论在一种或多种先前治疗方法(包括基于铂的化疗)后的KRAS状态如何。今年3月，FDA已授予avutometinib单独或与defactinib联合治疗复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)患者的孤儿药资格(ODD)。
RAMP-201研究（NCT 04625270）是一项开放标签、多中心、随机、2期注册研究，研究人员将评估单独使用avutometinib与avutometinib联合defactinib治疗低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)患者的安全性、耐受性和初步疗效。
该研究的A部分是选择阶段，旨在确定avutometinib单药治疗或与defactinib联合治疗的最佳方案。然后，B部分是扩展阶段，其将确定从选择阶段确定的方案的功效。评估了KRAS突变型和KRAS野生型LGSOC患者的疗效。
入选A部分的符合条件的患者被随机分配接受avutometinib单药治疗(n = 33)或avutometinib和defactinib联合治疗(n = 31)。在该研究的联合组中，患者接受了大量的预处理，平均有4个先前的全身治疗方案，但最多可以接受11个。这些包括大多数患者先前的铂类化疗、内分泌治疗和贝伐单抗，以及大约20%的患者先前的MEK抑制剂治疗。
总的来说，研究显示联合治疗组的ORR为28%，单药治疗组为7%。联合组的ORR率为27%，而KRAS突变型(KRAS mt)和KRAS野生型(KRAS wt)LGSOC患者的ORR率为29%。然后，另外3名KRAS突变的LGSOC患者出现了未确认的部分反应。
在大多数患者中观察到肿瘤消退，联合治疗组患者的总疾病控制率(DCR)为93%，单药治疗组为90%。大多数可评估患者(62%)在数据截止时继续接受联合治疗，至少随访5个月。
关于安全性，联合用药组中观察到最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)包括腹泻、恶心、血肌酸磷酸激酶升高、视力模糊、痤疮样皮炎和皮疹、疲劳和外周水肿。这些TRAEs中的大多数是轻到中度的，并且有9%的停药率是由于AE。
Verastem预计在从RAMP 201试验获得成熟的安全性和有效性数据后完成NDA提交，包括预计在2024年下半年进行的12个月的随访。
该公司目前正在招募RAMP 301（NCT 06072781）患者并激活位点，这是一项国际验证性3期试验，评估avutometinib和defactinib组合与标准护理化疗或激素疗法治疗KRAS突变和KRAS野生型复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)患者的治疗效果。
Verastem Oncology已与Amgen和Mirati建立了临床合作，分别在RAMP 203（NCT 05074810）和RAMP 204（NCT 05375994）试验中评估LUMAKRAS(sotorasib)联合avutometinib和KRAZATI(adagrasib)联合avutometinib在KRAS G12C突变非小细胞肺癌中的疗效。以及一项1b/2期临床试验RAMP 205 (NCT05669482)，该试验旨在评估avutometinib和defactinib联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇治疗一线转移性胰腺癌患者，该试验得到了PanCAN治疗加速器奖的支持。
参考来源：
Verastem Oncology Announces the Initiation of a Rolling Submission of NDA to FDA Seeking Accelerated Approval of Avutometinib and Defactinib Combination for the Treatment of Adult Patients with Recurrent KRAS Mutant Low-Grade Serous Ovarian Cancer
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