DURECT公司于5月21日宣布，美国FDA已授予了其在研药物Larsucosterol(DUR-928)用于治疗严重的酒精相关性肝炎(AH)的突破性疗法认定(BTD)，这一指定旨在加快疗法的研发和监管审查。
肝炎是一种以肝脏炎症为特征的疾病，最常见的是由病毒引起的，但也可能由于自身免疫反应或接触毒素、化学物质或药物而引起，例如酒精。酒精相关性肝炎，其典型特征是严重的炎症和肝细胞损伤，可能导致危及生命的并发症，包括肝功能衰竭、急性肾损伤和多器官衰竭。研究表明，近三分之一的严重患者在大约三个月后死亡。
对于患有中度至重度肝病的酒精相关性肝炎患者，停止饮酒可能不足以恢复健康和预防严重并发症。
皮质类固醇是一种抗炎和免疫抑制治疗方法，可以减轻肝脏炎症，但其使用受到禁忌症或建议禁止使用药物的限制。此外，数据表明，此类治疗并不能提高酒精相关性肝炎患者90天或一年的生存率，反而会增加感染风险。以及虽然酒精相关性肝炎患者可以接受肝脏移植，但具有器官供应有限和手术成本高的限制，患者还需要终身接受免疫抑制治疗以防止器官排斥。
因此，酒精相关性肝炎患者非常需要一种安全有效的治疗方法。
Larsucosterol是一种内源性硫酸化氧甾醇和表观遗传调节剂，预期通过抑制DNA甲基化来提高细胞存活率、减少炎症并降低脂肪相关毒性，这可能会改善患者的肝功能和或降低死亡率。表观遗传失调在包括酒精相关性肝炎在内的急性和慢性肝病中都有报告。
该指定得到了双盲、安慰剂对照2b期AHFIRM试验(NCT04563026)数据的支持，该试验评估了larsucosterol对307名严重酒精相关性肝炎患者的安全性和有效性。
研究参与者被随机分配接受larsucosterol 30mg(n=102)、larsucosterol 90mg(n=102)或安慰剂(n=103)，联合标准护理，加或不加甲泼尼龙胶囊。larsucosterol组的患者没有接受类固醇治疗。
该研究的主要终点是90天死亡率或移植肝发生率；90天生存率被确定为关键的次要结果。
尽管观察到主要终点在数值上有所改善，但与标准护理相比，两个剂量组的结果均不具有统计学意义。至于次要终点，研究结果显示，30mg剂量的90天死亡率降低了41%(P=0.070)，90mg剂量的90天死亡率降低了35%(P=0.126)。
对结果进行地理分析后发现，在美国入组的接受larsucosterol治疗的患者(n=232)的生存获益有所提高。与标准护理相比，30mg剂量的90天死亡率降低了57%(P=0.014)，90mg剂量的90天死亡率降低了58%(P=0.008)。
该疗法总体上是安全的且耐受性良好，与安慰剂组或标准治疗组相比，larsucousterol组报告的不良事件较少。
AHFIRM研究的更多数据将于2024年6月在欧洲肝脏研究协会2024年大会上公布。
参考来源：
DURECT Corporation receives FDA Breakthrough Therapy designation for larsucosterol in alcohol-associated hepatitis. News release. DURECT. May 21, 2024.
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