默克（ Merck）公司于3月26日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Winrevair（sotatercept）注射剂，用于治疗肺动脉高压成人患者（PAH，世界卫生组织【世卫组织】第1组），以提高运动能力，改善世卫组织功能分级（FC），并降低临床恶化事件的风险。
此前，该疗法还获得了FDA的突破性疗法和45mg和60mg剂量的孤儿药物指定。这也是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压疗法。现在，欧洲药品管理局(EMA)正在审查sotatercept的上市许可申请(MAA)。
肺动脉高压是一种罕见的进行性危及生命的血管疾病，其特征是小肺动脉狭窄和肺循环血压升高。当肺部的小动脉变厚并变窄时，会导致这些动脉内的压力增加，对心脏造成压力。PAH的发生涉及三个相关过程，包括炎症、细胞增殖和纤维化，这些过程在肺部小动脉的增厚、变窄和僵硬中起着重要作用，通常被称为“血管重塑”。
目前而言，已有多款肺动脉高压的药物获得批准，如：磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5i）：西地那非、他达拉非；内皮素受体拮抗剂（ERAs）：安布生坦、马昔腾坦、波生坦；可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激物：riociguat。前列环素信号通路激动剂：依前列醇、曲前列尼、伊洛前列素、司来昔帕。l型(长效)钙通道阻滞剂：硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平。
当单独使用或联合使用时，这些药物可改善肺血流动力学，提高体能，并减缓肺动脉高压的进展。然而，这些疗法主要作为血管扩张剂，但这些治疗无法逆转由炎症、增殖和纤维化引起的血管重塑。
Sotatercept是一款“first-in-class”的IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白。它将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起。它可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。
Winrevair是FDA批准的首个用于肺动脉高压的激活素信号抑制剂疗法，代表了一种新的治疗方法，通过改善促增殖和抗增殖信号之间的平衡来调节肺动脉高压下的血管细胞增殖，并消除动脉僵硬度，这是肺动脉高压病理生理学的潜在因素。
在临床前模型中，Winrevair诱导了与血管壁变薄、右心室重塑部分逆转和血流动力学改善相关的细胞变化。因此，Winrevair在缓解其症状的同时，有可能改变肺动脉高压的进展。
该批准基于多中心、双盲、3期STELLAR试验（NCT04576988）的数据，结果于2023年4月发表在《新英格兰医学杂志》上。试验纳入323名PAH患者（世卫组织第1组FC II或III）以1:1的比例随机接受Winrevair（目标剂量0.7mg/kg）（n = 163）或安慰剂（n=160）加稳定背景治疗，每3周皮下注射一次。
STELLAR试验的主要疗效终点是第24周时6分钟步行距离(6MWD)相对于基线的变化。 在Winrevair 治疗组中，安慰剂调整后的6MWD中位数增加为41米（95% CI：28, 54；p<0.001，Hodges-Lehmann估计）。
此外，与安慰剂相比，使用Winrevair的患者在多个次要终点上有统计学上显着的改善：
• 在第24周，Winrevair治疗使29%的患者FC较基线有所改善，而安慰剂治疗的患者这一比例为14%（p<0.001）。
• 与安慰剂相比，Winrevair治疗导致死亡或PAH临床恶化事件的发生率降低84%（中位暴露持续时间 33.6 周；事件数量：9/163 VS 42/160，风险比 = 0.16；95% CI ：0.08，0.35；p<0.001）。
• Winrevair治疗使肺血管阻力(PVR)较基线有所改善。 Winrevair和安慰剂之间的PVR中位治疗差异为 -235达因*秒/cm5（95% CI：-288，-181；p<0.001）。
• 经Winrevair治疗后，N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平较基线有所改善。 Winrevair和安慰剂之间 NT-proBNP的中位治疗差异为-442 pg/mL（95% CI：-574，-310；p<0.001）。
至于安全性，观察到3期临床试验中Winrevair最常见的不良反应（Winrevair ≥10%，比安慰剂至少多5%）是头痛（24.5% VS 17.5%）、鼻出血（22.1% VS 1.9%）、皮疹（20.2% VS 8.1%） 毛细血管扩张（16.6% VS 4.4%）、腹泻（15.3% VS 10.0%）、头晕（14.7% VS 6.2%）和红斑（13.5% VS 3.1%）。
“肺动脉高压患者继续需要新的治疗选择来支持重要的临床目标，包括增加运动能力和改善功能分类，”布莱根妇女医院肺心病中心执行主任兼3期STELLAR研究的研究员亚伦·韦克斯曼博士说。“在背景治疗的基础上增加Sotatercept有可能成为肺动脉高压患者护理选择的新标准。”
Winrevair每三周通过皮下注射给药一次，可由适当的患者或护理人员在医疗保健提供者的指导、培训和随访下给药。默克公司表示，该药物预计4月份上市供应。
参考来源：
FDA Approves Winrevair (sotatercept-csrk) a First-in-Class Treatment for Adults with Pulmonary Arterial Hypertension
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