异染性脑白质营养不良(MLD)是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，由芳基硫酸酯酶-A（ARSA）基因突变引起。这导致芳基硫酸酯酶的缺乏，这种酶会导致大脑和身体其他部位的硫苷脂堆积。这类患者以缓解症状和支持性护理之外没有其他治疗选择，Lenmeldy的问世，为MLD患者带来了巨大的新可能性。
3月18日，由Orchard Therapeutics开发的Lenmeldy(atidarsagene autotemcel，原名OTL-200)获得了美国FDA的批准，用于治疗患有症状前晚期婴儿期 (PSLI)、症状前青少年早期 (PSEJ) 或早期症状早期青少年 (ESEJ) 异染性脑白质营养不良(MLD)的儿童患者。新闻稿指出：Lenmeldy是美国FDA批准用于治疗异染性脑白质营养不良儿童的首个基因疗法。
MLD有三种主要形式，按起病年龄及临床征象，MLD可分为晚婴型、幼年型和成年型3型，具体包括出生后12至20个月发展的晚期婴儿型、4至14岁开始的青少年型和20至40岁出现症状的成人型。对于晚期婴儿型来说，平均预期寿命在5至8岁之间，疾病发作5年后死亡率为50%。
晚期婴儿MLD的症状包括行走困难、说话困难、精神缺陷（包括注意力集中问题）、发育迟缓、肌肉萎缩和虚弱、可能导致失明的渐进性视力丧失、抽搐、吞咽障碍和瘫痪 。随着时间的推移，症状会逐渐恶化，患者可能会昏迷。大多数患有这种类型MLD的儿童在5岁前死亡。成人发病的MLD通常以注意力障碍、癫痫发作、共济失调和痴呆为特征。
Lenmeldy是一种基于慢病毒载体的基因疗法，可提供在MLD中突变的ARSA基因的工作副本。该基因编码ARSA（芳基硫酸酯酶A或脑苷脂硫酸酯酶）酶，该酶位于细胞的溶酶体中，其功能是分解过量的硫苷脂（一种鞘脂，是髓磷脂的关键成分）；ARSA活性受损会导致其毒素在神经系统和器官（包括肝脏、胆囊、肾脏和/或脾脏）中积聚。
这是一种一次性、个体化的单剂量输注药物，由患者自己的造血干细胞制成，这些造血干细胞经过基因修饰，使其含有一个良好的、功能性的ARSA基因副本。然后将细胞注射回患者体内。
最早于2020年12月，该药物以商品名Libmeldy在欧洲获得首次批准，同时也是异染性脑白质营养不良的首个基因疗法。2022年2月，英国国家医疗服务体系(NHS) 建议使用Libmeldy治疗罕见的遗传疾病MLD，起初这种药物由于昂贵且尚未证明其长期有效性被英国NICE拒绝，但在与该公司进一步讨论后，NHS就该药物的额外折扣进行了谈判，允许该卫生机构向患者提供Libmeldy。
目前，这种基因疗法已获得欧盟委员会(EC)、英国药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)和瑞士治疗产品机构(Swissmedic)以及美国FDA的批准。
FDA批准是基于37名接受Lenmeldy治疗的MLD儿科患者的数据，这些患者参加了2项开放标签临床试验或在扩大访问框架下接受治疗。研究参与者与49名未经治疗的患者的自然病史数据进行了比较。
复合终点是无严重运动障碍存活率，定义为从出生到首次出现运动丧失和无支撑坐位丧失（粗大运动功能分类-MLD【GMFC-MLD】等级≥ 5）或死亡的时间间隔。
研究结果显示，与未经治疗的自然病史儿童相比，Lenmeldy治疗显著延长了症状前晚期婴儿期(PSLI)MLD儿童的无严重运动障碍存活率。在5岁时，接受Lenmeldy治疗的PSLI儿童100%保持无事件发生，而自然史队列中没有任何儿童。此外，最后一次随访时至少5岁的17名儿童中有12名保持独立行走（GMFC-MLD水平≤ 1）。
与未经治疗的自然病史相比，Lenmeldy治疗显著延长了总生存期。在出生后6年，所有14名接受Lenmeldy治疗的PSLI MLD患儿均存活。在这个时间点，自然史队列中42%（n = 10）的儿童已经死亡。至于认知功能，85%接受Lenmeldy治疗的PSLI MLD儿童的语言和行为智商得分正常，这与自然病史儿童在疾病早期表现出严重认知障碍形成对比。
Lenmeldy还与PSEJ和ESEJ MLD儿童的运动功能和认知技能的保持有关。
Lenmeldy报告的最常见不良反应为发热性中性粒细胞减少症、口腔炎、D-二聚体升高、呼吸道感染、皮疹、器械相关感染、其他病毒感染、中性粒细胞减少症、肝酶升高、发热、胃肠炎和肝肿大。处方信息还包括与血栓形成和血栓栓塞事件、脑炎、严重感染、静脉闭塞性疾病、血小板植入延迟、中性粒细胞植入失败风险、插入性肿瘤发生风险和超敏反应风险相关的警告和注意事项。
参考来源：
1.US Food and Drug Administration. FDA approves first gene therapy for children with metachromatic leukodystrophy. March 18, 2024.
2.Orchard Therapeutics receives FDA approval of Lenmeldy™ (atidarsagene autotemcel), the only therapy for eligible children with early-onset metachromatic leukodystrophy in the U.S. News release. Orchard Therapeutics. March 18, 2024.
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