当地时间3月14日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA已加速批准Rezdiffra(resmetirom)联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化(F2至F3期)的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(NASH)/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)成人患者。该适应症的继续批准可能取决于正在进行的确认性试验中对临床益处的验证和描述。
新闻稿指出：这是第一个被批准用于治疗伴有肝纤维化的NASH患者的药物。该产品预计4月份上市供应。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的更晚期形式。NAFLD是一种脂肪在肝脏中堆积的疾病，当脂肪在肝脏中堆积导致肝炎和肝硬化时，就会发生NASH，更加严重还可能会导致肝功能衰竭和肝癌。
患有NASH的患者，尤其是那些具有更高代谢危险因素(高血压，伴随二型糖尿病)的患者，发生不良心血管事件的风险增加，发病率和死亡率增加。
NASH又名MASH，在2023年欧洲肝脏研究协会(EASL)大会上，来自多个不同国家与地区肝病协会的专家们决议更新这一疾病的命名 。
Rezdiffra是一种口服甲状腺激素受体(THR)-β选择性激动剂，旨在针对肝脏NASH的关键潜在原因。resmetirom通过在肝脏中作为THR -β的激动剂来治疗NASH。THR-β的作用是正常肝功能的关键，包括调节线粒体活性，如肝脏脂肪的分解和控制正常、健康的线粒体水平。该疗法曾于去年4月获美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗NASH。
加速批准是基于3期MAESTRO-NASH试验的结果，MAESTRO-NASH是一项正在进行的关键、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验主要分析包含了966名患者，患者以1:1:1的比例被随机分配接受每日一次剂量为80mg或100mg的Rezdiffra或安慰剂。其中，80mg resmetirom（n=322）、100mg resmetirom（n=323）与安慰剂组（n=321）。第52周的两个主要终点是NASH消退且纤维化未恶化，以及纤维化改善至少一个阶段且NAFLD活性评分未恶化。关键的次要终点是第24周低密度脂蛋白胆固醇的基线百分比变化。
数据显示，在第52周时，分别有25.9%与29.9%的80mg、100mg resmetirom组患者实现NASH症状消除且肝纤维化未恶化，而安慰剂组中这一比例为9.7%（P<0.001）。此外，80mg与100mg resmetirom组患者分别有24.2%与25.9%实现了纤维化至少一个阶段的改善且NAFLD活动评分没有恶化，相较之下安慰剂组患者在此数值的比率仅有14.2%（P<0.001）。这两项主要终点被认为很可能预测患者的临床益处。
此外，MAESTRO-NASH研究还达到了多个次要终点，包括与基线相比肝酶水平统计学显著减少。与安慰剂相比，resmetirom治疗组观察到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在内的多种脂质和脂蛋白指标显著下降。
试验结果也表明，利用基于核磁共振的无创检测手段对肝脏脂肪水平的评估显示，接受剂量为100 mg的resmetirom治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。肝纤维化、肝脏体积和脾脏体积也显著降低。至于安全性方面，各试验组的严重不良事件发生率相似：80mg resmetirom组为11.8%，100mg resmetirom组为12.7%，安慰剂组为12.1%。
该试验的主要结果于2024年2月发表在《新英格兰医学杂志》上。
参与MAESTRO-NASH试验的患者在最初的52周治疗期后继续治疗长达54个月，以累积和测量肝脏临床结果事件，包括活检进展为肝硬化和肝脏失代偿事件以及全因死亡率。该试验的54个月结果部分旨在生成确认性数据，如果结果为阳性，将有助于验证Rezdiffra的临床益处，并可能支持完全批准。
此外，正在进行第二项outcomes试验，旨在评估接受Rezdiffra治疗的代偿良好的NASH肝硬化患者与安慰剂治疗患者的肝脏失代偿事件进展情况。
在NASH研发管线上，许多制药商也纷纷参与其中，相关试验也随之开展。由于该疾病的致病机理尚未完全摸清，现阶段包括FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等靶点均在NASH赛道上百发齐放，最终谁能跑到最后，犹未可知。
参考来源：
Madrigal Pharmaceuticals Announces FDA Approval of Rezdiffra™ (resmetirom) for the Treatment of Patients with Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) with Moderate to Advanced Liver Fibrosis. Retrieved March 14, 2024.
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