生物制药公司Allecra Therapeutics昨日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准新分子实体药物Exblifep（cefepime/enmetazobactam，头孢吡肟/恩美他唑巴坦）用于治疗18岁及以上患有复杂尿路感染 (cUTI) 的患者，包括肾盂肾炎。
Exblifep是由头孢菌素类抗生素头孢吡肟和β-内酰胺酶抑制剂恩美唑巴坦组成的一种复方制剂，这种组合旨在对抗革兰氏阴性菌的抗菌耐药性，特别是由广谱β内酰胺酶(或ESBL)介导的耐药性。为减少耐药细菌的产生并保持Exblifep和其他抗菌药物的有效性，Exblifep只能用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。
近年来，由于抗生素长期不合理应用，革兰阴性菌对包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、粘菌素在内的多种抗生素均产生耐药性且耐药率逐年增高并出现流行趋势。β-内酰胺类抗生素一度成为使用最广泛的抗生素类别。但由于这些抗生素的广泛使用导致了超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的出现。现在，ESBLs已成为一个世界性问题，在发达国家和发展中国家的流行率都很高，而且还在不断上升。
ESBLs在肠杆菌对β-内酰胺类药物的耐药性中起着核心作用，并产生对第三代头孢菌素的耐药性 。
根据美国疾病控制和预防中心（CDC）的数据，ESBLs在5年内增加了50%以上，一年内造成约197000例住院患者感染，约9100例死亡，直接医疗成本高达12亿美元。在欧洲，数十年来，ESBLs的报道越来越多。
为对抗ESBLs的产生，结合β-内酰胺与β-内酰胺酶抑制剂的抗生素策略被广泛使用，如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴，或另一类称为碳青霉烯类的抗生素，如目前临床应用的品种有：厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南。
由于产生ESBL的病原体通常对氟喹诺酮类药物和氨基糖苷类药物等其他类别的药物具有耐药性，因此碳青霉烯类药物通常用于治疗这些感染。 然而，碳青霉烯类抗生素使用的增加导致了耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）的出现。 因此，迫切需要碳青霉烯类替代方案来治疗ESBL感染。
此次批准基于一项双盲、非劣效性3期ALLIUM试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03687255）的数据，该试验评估了头孢吡肟/恩美他唑巴坦对1041名患有cUTI（包括肾盂肾炎）的成人的疗效和安全性。
研究参与者以1:1的比例被随机分配接受头孢吡肟2g/恩他唑巴坦500mg（n = 345）或哌拉西林4g/他唑巴坦500mg（n = 333）治疗，每8小时一次，持续7天；对于并发菌血症的患者，最多持续14天。
主要疗效终点为临床治愈（筛查时出现的皮肤或肾盂肾炎的基线体征/症状完全消失）和治愈试验（TOC）访视时的微生物根除（尿液培养中革兰氏阴性病原体减少至《103菌落形成单位/mL，且经鉴定为泌尿系统病原体的革兰氏阴性病原体的血培养为阴性）的综合缓解。
结果显示，与哌拉西林/他唑巴坦组的58.9%（196/333）相比，接受头孢吡肟/恩美他唑巴坦治疗的患者中有79.1%（273/345）实现了综合缓解（调整分层差异为21.2%【95% CI为14.3-27.9】）。在基线时患有菌血症的患者中，接受头孢吡肟/恩美他唑巴坦治疗的患者中有71%（27/38）实现了综合缓解，而哌拉西林/他唑巴坦组的综合缓解率为50%（14/28）。
在基线时具有产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）细菌的研究参与者中，接受头孢吡肟/恩美他唑巴坦治疗的患者中有74%（56/76）和接受哌拉西林/他唑巴坦治疗的患者中有52%（34/66）在TOC处观察到复合缓解。
头孢吡肟/恩美他唑巴坦最常见的不良反应包括转氨酶升高、胆红素升高、头痛以及静脉炎/输液部位反应。
Exblifep采用纸箱包装，每箱10个单剂量小瓶；每个小瓶含有2克头孢吡肟和0.5克恩美他唑巴坦粉末，用于复溶。复溶和进一步稀释后，通过静脉输注进行治疗。
参考来源：
Allecra Therapeutics announces US FDA approval for Exblifep® for the treatment of complicated urinary tract infections. News release. Allecra Therapeutics. February 27, 2024.
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