随着大量有前途的候选药物进入临床试验，近期，在神经退行性疾病和精神疾病领域发布了值得关注的6个临床试验，针对肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、重度抑郁症、亨廷顿舞蹈症等具有重大未得到需求的疾病带来一种创新疗法。
【研发公司】：赛诺菲（Sanofi），Denali Therapeutics
【疗法名称】：SAR443820/DNL788
【适应症】：肌萎缩侧索硬化（ALS）
【疗法类型】：小分子药物
在治疗ALS（又名渐冻症）方面，赛诺菲和Denali Therapeutics预计将公布在研RIPK1小分子抑制剂SAR443820/DNL788的2期临床试验顶线结果。
RIPK1是肿瘤坏死因子受体信号通路中的关键蛋白，是炎症和细胞死亡的调节因子。RIPK1在大脑中的活性增加会驱动神经炎症和细胞坏死。抑制RIPK1在阿尔茨海默病、ALS和其他疾病的临床前模型中已显示出有益效果。
SAR443820/DNL788是一种针对阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化症（MS）开发的强效、选择性、能穿越血脑屏障的RIPK1小分子抑制剂。此前已经获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗ALS。
Denali公司日前表示，名为HIMALAYA的随机双盲，含安慰剂对照的2期临床试验已经完成患者注册，预计在2024上半年公布顶线结果 。
【研发公司】：Intra-Cellular Therapies
【疗法名称】：lumateperone
【适应症】：抑郁症（MDD）
【疗法类型】：小分子药物
Lumateperone是一种口服、每日一次的非典型抗精神病药。它已经获得FDA的批准用于治疗精神分裂症以及辅助治疗成人1型或2型双相情感障碍相关的精神分裂症和抑郁发作。虽然其作用机制尚未得到完全澄清，但其疗效可通过中枢5-羟色胺受体2A（5-HT2A）的拮抗活性和中枢多巴胺D2受体的突触后拮抗活性联合介导。
此前，lumateperone在治疗具有混合特征的MDD与双相情感障碍患者重度抑郁发作的3期临床试验中获得积极结果，显示其治疗广泛抑郁症患者的潜力。目前Intra-Cellular Therapies公司正在多项3期临床试验中评估lumateperone作为辅助疗法，治疗MDD患者的疗效。其中，研究501和502均为在对抗抑郁单药疗法应答不足的MMD成人患者中进行的随机双盲，安慰剂对照3期临床试验。研究501预计在今年第一季度获得顶线结果，研究502预计在第二季度获得顶线结果。
【研发公司】：Annexon Biosciences
【疗法名称】：ANX005
【适应症】：格林-巴利综合征（GBS）
【疗法类型】：单克隆抗体
Annexon Biosciences预计将在2024年上半年获得其主要候选药物ANX005的关键性3期临床试验数据，用于治疗格林-巴利综合征。GBS是一种潜在致命的严重自身免疫性神经系统疾病，由于自身抗体攻击外周神经引起，可能导致瘫痪、神经退行性变和认知障碍。目前还没有获批用于该疾病的疗法。
ANX005旨在通过抑制处于补体级联反应上游补体蛋白C1q，不但阻断了整个经典信号通路的激活，还同时保持了其它补体途径功能的完整性。它已经获得FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格，用于治疗GBS。
在概念验证1b期临床试验中，ANX005迅速、一致地改善了GBS疾病的多项指标，包括显著降低经典补体信号通路活性，改善肌肉力量，显著降低神经丝蛋白轻链（NfL）水平（标志神经元损伤的生物标志物），以及改善患者的残疾评分。
随机双盲，含安慰剂对照的关键性3期临床试验已经在2023年下半年完成患者注册，预计在2024上半年获得顶线结果。
【研发公司】：Wave Life Sciences
【疗法名称】：WVE-003
【适应症】：亨廷顿病
【疗法类型】：RNAi疗法
亨廷顿病是由于编码亨廷顿蛋白的HTT基因上出现CAG扩增，导致生成的亨廷顿蛋白突变体（mHTT）产生神经毒性。野生型亨廷顿蛋白对正常神经元功能也具有重要作用，因此HTT基因的突变不但增加了mHTT的产生，也降低了正常蛋白的水平，导致神经突触功能失常、细胞死亡和神经退行性病变。
WVE-003是一款潜在“first-in-class”等位基因特异性RNAi疗法，它选择性结合表达mHTT的mRNA，在降低突变蛋白表达的同时，不影响野生型蛋白的表达。此前公布的试验结果显示，单剂WWE-003治疗与安慰剂相比，可将脑脊液中的mHTT平均水平降低35%，同时保持野生型蛋白的水平。该公司预计在今年第二季度，报告多次给药（剂量为30mg）患者队列的扩展随访结果。
【研发公司】：Praxis Precision Medicines
【疗法名称】：PRAX-628
【适应症】：局灶性癫痫（focal epilepsy）
【疗法类型】：小分子疗法
Praxis Precision Medicines公司开发的PRAX-628是一款下一代功能选择性钠离子通道小分子抑制剂，可靶向大脑处于过度兴奋（hyperexcitable）状态的钠离子通道。该公司的新闻稿指出，临床前研究显示，PRAX-628具有成为治疗局灶性癫痫的“best-in-class”疗法的潜力。
在健康志愿者中进行的１期临床试验结果显示，PRAX-628在所有检测剂量表现出良好的耐受性、药代动力学和药效学特征。
目前，该公司正在2a期临床试验中检验PRAX-628（剂量为15mg和45mg）的疗效，该公司的新闻稿指出，15mg患者队列的初步分析显示出超乎预期的药物活性。该公司将在今年上半年发布这一试验的完整数据。
【研发公司】：Praxis Precision Medicines
【疗法名称】：PRAX-562
【适应症】：SCN2A/SCN8A发育性癫痫
【疗法类型】：小分子疗法
预计2024年上半年还将公布II期EMBOLD研究的结果，该研究在患有SCN2A和SCN8A发育性癫痫的儿科患者中测试PRAX-562（一种独特的钠通道调节剂）。
PRAX-628和PRAX-562均基于Praxis的Cerebrum小分子平台，根据Praxis的网站，该平台利用了“对神经元兴奋性和神经元网络的深入理解”。
参考资料：
[1] 6 Neuro Data Readouts to Watch in the First Half of 2024. Retrieved January 22, 2024, from https://www.biospace.com/article/6-first-half-2024-neuro-data-readouts-to-watch-/
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