12月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准默克公司口服治疗药物Welireg(belzutifan，贝组替凡)，用于治疗在接受程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(VEGF-TKI)后的晚期肾细胞癌(RCC)成年患者。
Welireg是一种口服缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂，最初于2021年获得FDA批准，用于治疗希佩尔·林道综合征（VHL综合征）成人患者，这是一类罕见的遗传性疾病，会导致不同器官（尤其是肾脏）肿瘤生长。
肾细胞癌是迄今为止最常见的肾癌类型，约占肾癌诊断的十分之九，其中约15%的患者诊断时已处于晚期。这种癌症在男性中的发病率大约是女性的两倍，大多数病例是在其他腹部疾病的影像检查中偶然发现的。而晚期肾癌历来难以用传统化疗治疗。
默克公司表示，Welireg获批用于治疗晚期肾细胞癌使其成为同类药物中第一个获批用于该疾病的药物，也是自2015年以来第一个新型治疗类别中的药物。作为HIF-2α的抑制剂，Welireg可减少与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。HIF-2α是肾细胞肿瘤发展的关键调节因子 。
该批准基于开放标签、随机、主动对照3期LITESPARK-005试验(NCT04195750)的数据，该试验评估了缺氧诱导因子抑制剂Belzutifan在不可切除的局部晚期或转移性肾透明细胞癌患者中的疗效和安全性，这些患者在PD-1或PD-L1检查点抑制剂和VEGF受体靶向治疗顺序或联合治疗后病情进展。
研究受试者被随机分配接受每日一次口服Belzutifan 120mg(n=374)或依维莫司10mg(n=372)。共同主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果显示，与依维莫司相比，belzutifan的PFS显著改善（风险比，0.75[95%CI，0.63-0.90]；单侧P=.0008）。Belzutifan组的中位PFS估计为5.6个月（95%CI，3.9-7.0），依维莫司组为5.6个月（95%CI，4.8-5.8）。在分析时，OS数据尚不成熟；59%的患者已经死亡，不过FDA对此表示“没有观察到有害的趋势”。
在起始时患有可检测疾病的患者中，belzutifan组的客观缓解率(ORR)为22%(n=82/373)(95%CI,18-27)；3%的患者获得完全缓解，19%的患者获得部分缓解。在接受belzutifan治疗的缓解者中，30%(n=25)的缓解至少持续12个月。在依维莫司组中，ORR为4%(n=13)(95%CI,2-6)；所有这些患者均获得部分缓解。
Belzutifan最常见的不良反应是血红蛋白降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肌酐升高、淋巴细胞减少、丙氨酸转氨酶升高、钠降低、钾升高和天冬氨酸转氨酶升高。
Welireg的处方信息包括有关胚胎-胎儿毒性的黑框警告。在开始治疗之前，应验证妊娠状况，并建议患者在治疗期间使用有效的非激素避孕措施。
Welireg以40mg片剂形式提供。推荐剂量为每日一次口服120mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果发生不良反应，可能需要调整剂量。据悉，Welireg 40mg的价格约为29755美元，90片的供应量约为一个月的用量。
“2021年，Welireg成为美国批准的第一个HIF-2α抑制剂疗法，用于治疗患有某些VHL疾病相关肿瘤的成年患者，现在已批准用于符合条件的晚期肾细胞癌患者。”默克研究实验室高级副总裁兼全球临床研发晚期肿瘤学负责人Marjorie Green博士说道。“Welireg的批准标志着近十年来第一个可用于符合资格的晚期肾细胞癌患者的新治疗类别，且基于与依维莫司相比，在接受PD-1或PD-L1抑制剂和VEGF-TKI治疗后的患者中观察到的统计学上显著的无进展生存获益。”
LITESPARK-005是测试Welireg在肾细胞癌潜力的四项关键试验之一。其他两个是LITESPARK-011和LITESPARK-012，分别在二线和未接受治疗的晚期疾病环境中评估Welireg，以及LITESPARK-022，正在局部晚期肾细胞癌的辅助环境中试验该药物。
参考来源：
‘FDA Approves Merck’s WELIREG® (belzutifan) for the Treatment of Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC) Following a PD-1 or PD-L1 Inhibitor and a VEGF-TKI’，新闻稿。Merck；2023年12月14日发布。
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