礼来（Eli Lilly and Company）于12月1日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Jaypirca (pirtobrutinib，吡妥布替尼，前称:LOXO-305)用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的成年患者，这些患者之前至少接受了两种治疗，包括一种Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂和一种BCL-2抑制剂。
Jaypirca在FDA的加速批准途径下获得批准，其依据是开放标签、单组、多组、国际、1/2期BRUIN试验的总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。对该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。
Jaypirca是一种高选择性激酶抑制剂，也是唯一一个获得FDA批准的非共价(可逆)BTK抑制剂，该药利用一种新的结合机制来靶向与耐药性相关的特定突变。此前上市的BTK小分子抑制剂均为共价BTK抑制剂，主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，但共价结合易产生耐药突变。Jaypirca可以在先前使用过共价BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）的患者体内重建酪氨酸激酶(BTK)抑制。Brutons酪氨酸激酶是一种有效的分子靶点，在许多B细胞白血病和淋巴瘤中发现，包括套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。
今年1月，该公司宣布FDA加速批准其新一代BTK抑制剂Jaypirca(pirtobrutinib)上市，用于三线及以上系统治疗（包括接受其他BTK抑制剂的治疗）的成人复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)，这是一种罕见的血液癌症和一种非霍奇金淋巴瘤(NHL) 。
新闻稿指出，这是FDA在2023年对Jaypirca的第二次批准，突显了在BRUIN试验中看到的Jaypirca继续利用BTK途径治疗CLL或SLL患者的有效临床益处。
FDA的批准是基于BRUIN期试验中一部分患者的数据。疗效评估基于108名接受Jaypirca治疗的CLL/SLL患者，这些患者之前至少接受过两种治疗，包括一种BTK抑制剂和一种BCL-2抑制剂。每天一次给予Jaypirca 200mg，并持续至疾病进展或不可接受的毒性。排除60天内淋巴瘤或异基因造血干细胞移植(HSCT)累及活动中枢神经系统(CNS)的患者。疗效合格人群中的患者之前接受了中位数为5个疗程的治疗(范围:2至11)。最常见的既往BTK抑制剂是ibrutinib (97%)、acalabrutinib (9%)和zanubrutinib (0.9%)。百分之七十七(77%)的患者因难治性或进展性疾病而停用了最后一种BTK抑制剂。疗效是根据ORR和DOR确定的，由独立审查委员会(IRC)使用2018年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会(iwCLL)标准进行评估。功效结果总结如下:
结果显示：患者的总缓解率（ORR）达72%（95% CI：63-80），缓解持续时间（DOR）为12.2个月（95% CI：63-80）。
汇总安全性分析显示，20%或以上患者发生与Jaypirca治疗相关最常见不良反应（包括实验室检查异常）为中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低、疲乏、淋巴细胞计数降低、肌肉骨骼疼痛、血小板计数降低、腹泻、COVID-19、瘀伤和咳嗽。此外，Jaypirca的标签还包含对感染、出血、血细胞减少、心律失常、第二原发性恶性肿瘤和胚胎-胎儿毒性的警告和预防措施。
Jaypirca提供100mg或50mg片剂，每日一次，每次200mg，随食物或不随食物服用，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。
礼来表示，致力于满足FDA加速审批流程的要求，包括尽快完成支持传统审批的验证性研究。旨在将该批准转换为传统批准的3期随机验证试验是BRUIN CLL-321，其达到了无进展生存期(PFS)事件的目标数量，并达到了其主要终点。Topline的结果于2023年11月与FDA共享，尽管这些数据尚未经过正式审查。BRUIN CLL-321是一项随机3期试验，比较了在至少接受过BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中，吡托布替尼单药治疗与研究者选择的艾代拉利司联合利妥昔单抗或苯达莫司汀联合利妥昔单抗的疗效。这些数据将在即将于2023年12月9日至2023年12月12日在圣地亚哥举行的美国血液学会(ASH)年会和博览会上公布。
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