硬纤维瘤 ,亦称侵袭性纤维瘤病、韧带样纤维瘤病；是一种局部侵袭性和侵袭性软组织肿瘤，可导致严重的发病率。现在，FDA批准了首款韧带样瘤疗法，其疗效数据证明了有意义的抗肿瘤活性和韧带样瘤症状的显著改善。
SpringWorks Therapeutics，Inc.于2023年11月27日宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其口服γ分泌酶抑制剂OGSIVEO(nirogacestat)片剂，用于治疗需要全身治疗的进行性硬纤维瘤成年患者。预计将在获得FDA批准后的10天内在美国上市。
除上述适应症之外，该药物在美国尚未被批准用于任何其他适应症的治疗，也未被任何其他卫生机构批准用于任何其他司法管辖区的任何适应症。
韧带样瘤是非癌性的，但可以是局部侵袭性的。肿瘤可能会侵入周围的结构和器官，导致疼痛、行动不便和生活质量下降。尽管韧带样纤维瘤不会转移，但其通常对现有的非适应症全身治疗难以治愈，手术切除后的复发率高达77% 。
虽然手术切除是历史上针对韧带样瘤的首选治疗方法，但切除后肿瘤复发或出现其他健康问题的风险很高；韧带样纤维瘤专家和治疗指南现在建议将全身治疗作为大多数需要治疗的肿瘤部位的一线干预措施，而不是手术治疗。
OGSIVEO是一款口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂，通过抑制γ分泌酶发挥作用，γ分泌酶是一种负责激活Notch信号蛋白的酶。 这种蛋白质被认为在刺激硬纤维瘤的生长中发挥着至关重要的作用。 通过阻断这种酶活性，OGSIVEO可以有效地抑制肿瘤进展。
该药物曾获得FDA授予快速通道资格、突破性疗法认定与优先审评资格，用以治疗进行性、不可切除复发或难治性硬纤维瘤或深部纤维瘤病成人患者。
新闻稿指出，OGSIVEO是该公司的第一个商业产品，也是FDA批准的第一个专门用于韧带样瘤的药物。
OGSIVEO的获批是基于3期DeFi试验此前取得的积极结果，该试验结果已发表在2023年3月9日的《新英格兰医学杂志》上。结果显示，DeFi试验达到了改善无进展生存期(PFS)的主要终点，表明OGSIVEO与安慰剂相比在治疗方面有显著的统计学改善，将疾病进展风险降低71%。OGSIVEO组未达到中位PFS，安慰剂组为15.1个月。
基于RECIST v1.1的确认客观缓解率（完全缓解+部分缓解），OGSIVEO组为41%，安慰剂组为8%；OGSIVEO组的完全缓解率为7%，安慰剂组的完全缓解率为0%。无论基线特征(包括性别、肿瘤位置、肿瘤病灶、治疗状态、既往治疗、突变状态和家族性腺瘤性息肉病史)如何，PFS和ORR改善均有利于OGSIVEO组。
此外，OGSIVEO还显示了患者报告结果(PROs)的早期和持续改善，包括疼痛(p<0.001)、韧带样瘤特异性症状(p<0.001)、身体/角色功能(p<0.001)和总体健康相关生活质量(p≤0.01)。
OGSIVEO在试验中还显示出可控的安全性，95%的治疗不良事件（TEAE）报告为1级或2级。试验中发生在至少15%患者的最常见副作用是腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲乏、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。注意的是，OGSIVEO的重要安全信息还包括与腹泻、卵巢毒性、肝毒性、非黑色素瘤皮肤癌、电解质异常和胚胎-胎儿毒性相关的警告和注意事项。
除了针对成人硬纤维瘤，SpringWorks公司看到了OGSIVEO作为BCMA靶向多发性骨髓瘤治疗增效剂的潜力，通过抑制γ分泌酶，OGSIVEO可以阻止肿瘤细胞表面BCMA受体的裂解，从而增加药物的BCMA靶密度。为了测试这一理论，该公司已经建立了临床开发合作伙伴关系，将OGSIVEO与GSK的抗体-药物缀合物Blenrep，强生的T细胞接合剂Tecvayli以及辉瑞的双特异性Elrexfio结合起来。
SpringWorks公司正在评估nirogacestat作为卵巢颗粒细胞瘤患者的潜在治疗方案，预计将在2024年下半年进行二期试验。除了OGSIVEO之外，SpringWorks公司还报告了其MEK抑制剂mirdametinib治疗丛状神经纤维瘤的积极关键数据， 现计划于2024年上半年向FDA提交申请。
参考来源：FDA Approves Ogsiveo (nirogacestat) for Adults with Desmoid Tumors
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