根据11月12日在AHA 2023上发表并同时发表在《JAMA》上的最新科学成果，单次皮下注射Lepodisiran的1期试验NCT04914546结果显示，该药物可显著降低脂蛋白(a)的水平高达94%，使其低于初始水平达48周。
脂蛋白(a)通常简写为Lp(a)，是在肝脏中产生的，与被称为低密度脂蛋白或“坏胆固醇”的LDL相似。与其他类型的胆固醇微粒不同，Lp(a)水平80-90%由基因决定。Lp(a)微粒的结构会导致动脉中斑块积聚，从而大大增加心脏病发作和中风的风险。
据估计，约50%的动脉粥样硬化性心血管疾病不是由LDL胆固醇驱动的，其中大多数病例与Lp(a)有关。目前，LDL胆固醇是大多数降脂药物的目标，包括他汀类药物和PCSK9抑制剂。但目前尚无批准的药物治疗可降低Lp(a)。由于Lp(a)水平由一个人的基因决定，因此生活方式的改变（饮食或锻炼）不会产生影响 。
Lepodisiran由礼来公司研发，是一种靶向LPA基因mRNA的小干扰RNA(siRNA)，旨在通过阻断肝脏中Lp(a)微粒关键蛋白质成分的产生来降低Lp(a)。
这项首次人体研究招募了48名Lp(a)水平异常的受试者，平均水平为110nmol/L，所有这些人都接受了单次皮下注射。12名受试者被随机分配接受安慰剂，36名参与者接受剂量为4mg、12mg、32mg、96mg、304mg或608mg的Lepodisiran（每个剂量组n=6）。
受试者接受注射三天后出院，并进行了48周的后续血液检查。
研究结果发现，接受608mg剂量的Lepodisiran的患者获得了最好的结果，血液中Lp(a)水平迅速下降，并在第29天时检测不到。
根据主要研究作者MACC医学博士Steve Nissen的说法，从第29天到第281天，Lp(a)水平仍然无法计量，然后略有上升，第48周时Lp(a)水平中位数下降，比起始低94%。
总体而言，安慰剂组血清Lp(a)浓度相对于起始的最大中位变化为-5%，4mg、12mg、32mg、96mg、304mg和608mg lepodisiran组分别为-41%、-59%、-76%、-90%、-96%和-97%。Nissen表示，尽管发生了轻度、短暂的注射部位反应，但没有观察到重大安全问题。
目前，Lepodisiran正在Lp(a)水平高且早期心脏病或中风风险高的人群中进行2期试验。
除了Lepodisiran外，还有其他Lp(a)药物也正在研发中，包括诺华的反义疗法pelacarsen和安进的RNAi疗法olpasiran，这两种药物都已进入3期心血管结果研究。与此同时，Silence Therapeutics公司的基于RNAI的Lp(a)的zerlasiran正在进行2期试验，结果表明，单剂量即可降Lp(a)水平长达五个月。
参考来源：
Nissen SE, Linnebjerg H, Shen X等人。‘Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial’，《JAMA》；2023 年 11 月 12 日在线发布。doi:10.1001/jama.2023.21835
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