儿童低级别胶质瘤(pLGG)是儿童最常见的脑肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的30% - 50%。然而，BRAF野生型融合是pLGG中最常见的致癌基因组改变，15-20%的pLGG存在BRAF V600突变。对于大多数pLGG患者来说，还没有批准的治疗方法，目前的治疗方法与潜在的急性和终生副作用有关，包括视力丧失和运动功能障碍。现在，一款创新型疗法获得美国优先审查，旨在靶向MAPK信号通路中的一种关键酶。
据Day One生物制药公司10月30日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已同意优先审查在研口服脑渗透高选择性II型RAF激酶抑制剂tovorafenib用于治疗复发或进展性儿童低级别神经胶质瘤(pLGG)的新药申请(NDA)。已将处方药使用者费用法案(PDUFA)的目标行动日期定为2024年4月30日。FDA目前不打算召开咨询委员会会议来讨论该申请。
Tovorafenib作为一种研究性口服脑渗透高选择性II型RAF激酶抑制剂，旨在靶向MAPK信号通路中的一种关键酶 。该药物此前已被FDA)授予突破性疗法和罕见儿科疾病称号，用于治疗携带激活RAF改变的pLGG患者；还获得FDA授予的用于治疗恶性神经胶质瘤的孤儿药资格，以及欧洲委员会(EC)授予的用于治疗神经胶质瘤的孤儿药资格。
公司表示，Tovorafenib正在研究用于原发性脑肿瘤或实体瘤脑转移。
文中提到pLGG存在BRAF V600突变，诺华Tafinlar+Mekinist组合疗法已获得美国FDA授予突破性疗法认定(BTD)，用于治疗一岁及以上携带BRAF V600E突变且需要系统治疗的LGG儿科患者。值得注意的是，该疗法尚未被批准治疗该疾病。
NDA得到了开放标签2期FIREFLY-1研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04775485）的有效性和安全性数据的支持，该研究纳入了77名6个月至25岁的复发或进展性pLGG患者。 主要终点是根据神经肿瘤学高级别胶质瘤标准的反应评估的总体反应率（ORR）。
结果显示，在69名可评估患者中，ORR为67%，临床受益率为93%； 17%的患者实现完全缓解，49%实现部分缓解，26%实现疾病稳定。 中位缓解持续时间为16.6 个月（95% CI，11.6，不可估计）。 中位治疗持续时间为15.8个月； 截至数据截止时(2023年6月5日)，66% (n=51) 的患者正在接受治疗。
安全性方面，观察到Tovorafenib最常见的不良反应是头发颜色改变（76%）、疲劳（44%）、斑丘疹（41%）、皮肤干燥（33%）和痤疮样皮炎（30%）。 此外，与治疗相关的实验室异常还包括肌酐磷酸激酶升高、乳酸脱氢酶升高、贫血、低磷血症和天冬氨酸转氨酶升高。 大多数不良事件为1级或2级。
最新数据是在该公司于2023年9月11日宣布完成滚动NDA提交时披露的。新的详细数据有望在即将召开的医学会议上公布。
参考来源：Day One announces FDA acceptance of NDA and Priority Review for tovorafenib in relapsed or progressive pediatric low-grade glioma (pLGG). News release. Day One Biopharmaceuticals. October 30, 2023. Accessed October 31, 2023.
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