据Madrigal Pharmaceuticals制药公司9月13日的新闻稿，美国食品药品监督管理局(FDA)已同意优先审查Resmetirom的新药申请(NDA)，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。FDA表示：已将处方药使用者费用法案日期指定为2024年3月14日。
今年4月，resmetirom被美国FDA授予治疗伴肝纤维化的NASH成人患者的突破性疗法认定。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的更晚期形式。NAFLD是一种脂肪在肝脏中堆积的疾病，当脂肪在肝脏中堆积导致肝炎和肝硬化时，就会发生NASH，这可能会导致肝癌。然而，NASH是肝脏相关死亡率的主要原因。在美国，NASH正在迅速成为美国肝移植的主要原因。目前没有FDA批准的治疗NASH的疗法 。
此外，患有NASH的患者，尤其是那些具有更高代谢危险因素(高血压，伴随二型糖尿病)的患者，发生不良心血管事件的风险增加，发病率和死亡率增加。在NASH中，肝脏中的甲状腺激素β活性受损，导致线粒体功能和脂肪酸β氧化的减少，进而导致炎症和肝纤维化。非酒精性脂肪性肝病除导致肝病相关死亡外，还可促进2型糖尿病和动脉粥样硬化的发生。
该药是一种在研的口服甲状腺激素受体(THR)-β选择性激动剂，旨在针对肝脏NASH的关键潜在原因。resmetirom通过在肝脏中作为THR -β的激动剂来治疗NASH。THR-β的作用是正常肝功能的关键，包括调节线粒体活性，如肝脏脂肪的分解和控制正常、健康的线粒体水平。
该申请得到了由四项3期临床研究组成的临床开发项目的支持，其中包括关键的MAESTRO-NASH研究(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03900429)，该研究评估了resmetirom在1000多名活检证实的NASH和纤维化患者中的疗效和安全性。
研究参与者被随机分配每天一次接受80毫克(n=316)、100毫克(n=321)或安慰剂(n=318)。活检的两个主要替代终点是，在治疗52周后，NASH消退，非酒精性脂肪性肝病活动性评分(NAS)至少降低2分，纤维化无恶化或至少1期纤维化改善，NAS无恶化。
结果显示:与接受安慰剂治疗的10%的患者相比，分别接受80mg和100mg resmetirom治疗的患者中26%和30%实现了NASH缓解，NAS至少减少了2个点，纤维化没有恶化(P均< 0.0001)。此外，24% (P = 0.0002)和26% (P < 0.0001)分别接受resmetirom 80mg和100mg治疗的患者实现了至少1期纤维化改善，NAS无恶化，而安慰剂组为14%。
与安慰剂相比，接受resmetirom 80mg和100mg治疗的患者还分别符合以下次要终点:
①改良意向性治疗(mITT)人群的两阶段纤维化改善:(resmetirom 80mg，8%；100mg，10%；安慰剂，3%，p < 0.0001)；
②mITT人群中NASH消退和≥1级纤维化改善:（resmetirom 80mg，14%；100mg，16%；安慰剂，5%，p < 0.0001)；
③基线和第52周活检患者中NASH消退，NAS减少≥2分且无纤维化恶化:(resmetirom 80mg，32%；100mg，39%；安慰剂，11%，p < 0.0001)；
④基线和第52周活检患者中≥1级纤维化改善且NAS未恶化:(resmetirom 80mg，30%；100mg，34%；安慰剂，16%，p < 0.0001)
⑤基线和第52周活检患者的NASH消退或≥1级纤维化改善：(resmetirom 80mg，42%；100mg，50%；安慰剂，19%，p<0.0001)。
治疗中报告的最常见的不良事件包括治疗开始时的轻度和短暂性腹泻和恶心。
Madrigal首席执行官Bill Sibold表示:“Resmetirom是一种肝脏定向疗法，已证明有可能治疗与这些负面结果相关的肝纤维化，同时解决导致疾病的潜在脂肪性肝炎。”“FDA接受我们的NDA优先审查，这是我们实现向患有肝纤维化的NASH患者提供首个批准治疗的目标的重要一步。”
参考来源：Madrigal Pharmaceuticals announces NDA acceptance and Priority Review of the New Drug Application for resmetirom for the treatment of NASH with liver fibrosis. News release. Madrigal Pharmaceuticals. September 13, 2023.
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