杜氏肌营养不良症(DMD)是一种致命的罕见X连锁退行性神经肌肉疾病，也是最常见的致死性遗传疾病之一。在全球范围内，大约每3500-5000名男性新生儿中就有1名DMD患儿。这种疾病是由体内编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异引起的，DMD患者在出生后不久就会出现炎症反应，进而导致肌肉纤维化以及肌肉的萎缩与退化。这些病理改变通常会引发呼吸和/或心脏衰竭，使得患者的预期寿命很少超过40岁。
尽管已有数十年的研究，但我们仍然没有找到治愈DMD的方法。当前的治疗策略主要是支持性的，旨在缓解症状和改善生活质量。但值得庆幸的是，分子和细胞医学的最新进展已催生了一系列有前景的治疗策略。这些新策略旨在恢复抗肌萎缩蛋白的正常表达，从而改善DMD患者的肌肉功能 。
近日，《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇综述文章，总结了一系列DMD疗法。这些疗法基于创新的治疗策略，其中包括外显子跳跃、终止密码子通读、基因替代和基因编辑。这些先进的治疗方法为DMD患者提供了新的希望，预示着在不远的将来我们即将迎来更加有效的DMD治疗方案。在今天的文章中，我们将为读者介绍其中的亮点疗法。
全球范围内，已有6款DMD疗法获得了监管批准上市，它们采用了不同的策略来恢复受损的抗肌萎缩蛋白功能。
药物名称：ataluren（商品名：Translarna）
研发公司：PTC Therapeutics
治疗策略：终止密码子通读
Ataluren是一款小分子疗法，它能够通过与终止密码子结合，让负责转译RNA的核糖体在读到终止密码子的地方添加一个氨基酸，而不是停止转译过程。
此前公布的2期临床试验结果显示，ataluren在2至5岁患有无义突变杜氏肌营养不良症（nmDMD）儿童中的安全性和药代动力学特征与年龄较大的儿童一致。在第28周和第52周，ataluren治疗导致定时功能测试和北极星移动评价量表较基线时有所改善，一年后平均改善了25%。
目前，该疗法已经获得了欧盟的附条件批准上市。
药物名称：eteplirsen（商品名：Exondys 51）
研发公司：Sarepta Therapeutics
治疗策略：外显子跳跃
Eteplirsen是由Sarepta Therapeutics开发的一款剪接转换寡核苷酸疗法，它通过调节RNA剪接活动来增加目标蛋白的表达。Eteplirsen可靶向DMD致病基因的外显子45、51和53，它可以让核糖体跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解DMD患者功能缺陷的抗肌萎缩蛋白。它在2016年便已经获得了美国FDA的加速批准，以治疗那些适用于外显子51跳跃治疗的DMD患者。此前的临床试验结果表明，在接受了180周eteplirsen治疗后，与未经治疗的对照组相比，治疗组成员抗肌萎缩蛋白含量的蛋白免疫印迹分析显示增加了11.6倍。
药物名称：viltolarsen（商品名：Viltepso）
研发公司：NS Pharma
治疗策略：外显子跳跃
Viltolarsen同样也是一款剪接转换寡核苷酸疗法，它通过引入外显子53跳跃，生成截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。在一项纳入8名DMD患者的临床试验中，100%的患者抗肌萎缩蛋白水平在接受治疗后有所提高。88%（7/8）的患者抗肌萎缩蛋白水平达到正常值的3%以上。在接受治疗20-24周之后，抗肌萎缩蛋白水平从基线正常值的0.6%增加到第25周正常值的5.9%。
在2020年8月，美国FDA宣布加速批准viltolarsen上市，用于治疗适合外显子53跳跃治疗的DMD患者。
药物名称：golodirsen（商品名：Vyondys 53）
研发公司：Sarepta Therapeutics
治疗策略：外显子跳跃
Golodirsen是Sarepta开发的一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸。它靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，通过引入外显子53跳跃，产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。
Golodirsen的疗效得到了一项包括两部分的临床研究结果的支持。第一部分试验包括12名DMD患者，8名患者接受golodirsen的治疗，4名接受安慰剂治疗。第二部分为开放标签试验，包括第一部分的12名患者和13名新的DMD患者。在这项研究中，接受>48周治疗后，患者平均肌萎缩蛋白水平从正常水平的0.1%（基线）提高的正常水平的1.02%。
2019年12月，美国FDA加速批准了golodirsen的上市申请。
药物名称：casimersen（商品名：Amondys 45）
研发公司：Sarepta Therapeutics
治疗策略：外显子跳跃
Casimersen也是一款磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸，它通过与编码抗肌萎缩蛋白基因的RNA前体结合，改变mRNA的处理过程，导致外显子45跳跃，从而生成截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。在临床试验中，接受了casimersen治疗的DMD患者肌肉中的抗肌萎缩蛋白产量与基线时和安慰剂组相比，出现了具有统计学意义的显著性增加。
Casimersen在2021年被美国FDA批准用于那些适用于外显子45跳跃治疗的DMD患者。
药物名称：SRP-9001（商品名：Elevidys）
研发公司：Sarepta Therapeutics
治疗策略：基因替代
SRP-9001是一款重组基因疗法，将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在腺相关病毒（AAV）载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。
临床前研究数据显示，SRP-9001的转基因被成功递送到肌肉细胞内，平均每个细胞核内载体基因拷贝数为3.87，并且这些转基因可以稳定地在目标组织（肌纤维）表达微抗肌萎缩蛋白。在临床试验中，患者在接受SRP-9001治疗1年后的运动能力显著优于对照组。
今年6月，美国FDA加速批准了SRP-9001的上市申请，使其成为成为首个用于治疗4-5岁DMD患者的一次性基因疗法。
除了上述6款疗法，还有十余款DMD疗法正处于临床开发阶段。如下：
▲当前处于临床开发阶段的DMD疗法
总之，虽然DMD依然是一种具有挑战性的疾病，但分子和细胞生物学的最新进展为患者及其家庭带来了新的希望。目前，得益于外显子跳跃、终止密码子通读、基因替代等技术的发展，已有几种药物获批上市，同时还有更多药物正在临床试验阶段。除此之外，其他治疗方法，例如肌营养相关蛋白（utrophin）上调和联合疗法，也展示出了显著的潜力。
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