葡萄膜黑色素瘤是成年人最常见的眼内恶性肿瘤，有报告指出，美国原发性葡萄膜黑色素瘤的发病率约为每年2000例。虽然原发性肿瘤的手术或放射治疗通常是成功的，但大约一半的患者将发展为转移性疾病，这主要是由于不能治疗原发性肿瘤的早期微转移。转移主要发生在肝脏(约90%的患者)，较少发生在肺和骨骼。所以，肝转移的治疗显得至关重要，因为肝功能衰竭是转移性葡萄膜黑色素瘤患者最常见的死亡原因。
Delcath系统公司于美东时间8月14日宣布美国食品药品监督管理局(FDA)批准Hepzato Kit(美法仑/肝给药系统[HDS])用于患有转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的成年患者的肝脏定向治疗，这些患者患有不可切除的肝转移，影响小于50%的肝脏，并且没有肝外疾病，或者肝外疾病仅限于骨、淋巴结、皮下组织或肺，适合切除或放疗。公司表示：计划在今年第四季度推出该产品。
Hepzato Kit是一种组合产品，通过Delcath的新型装置给药系统——肝脏给药系统(HDS )，将Hepzato(美法仑)直接给药至肝脏，允许在靶组织中有更高的药物暴露量，而不会增加全身毒性。虽然肝静脉血在药物输注和随后的经皮肝灌注(PHP)过程中被过滤，但是HDS能够隔离肝脏，导致相对高剂量的化疗的局部递送 。
在Hepzato Kit获得批准之前，尚无针对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的肝定向治疗获批。有一种全身疗法kimtrak®(tebentafusp-tebn)被批准用于治疗HLA-A*02:01阳性或转移性葡萄膜黑色素瘤的mUM患者亚群。因为大多数患者，无论HLA-A*02:01状态如何，最终都会进展，因此需要对HLA-A*02:01-阴性患者进行一线治疗，对HLA-A*02:01-阳性患者进行二线治疗。此次获批，表明Hepzato Kit是FDA批准的唯一用于治疗mUM和经皮肝灌注(PHP)的肝脏导向疗法。
此外，美国国家综合癌症网络指南推荐针对肝脏转移患者的肝定向治疗，包括栓塞(即经动脉化疗栓塞、放射栓塞或免疫栓塞)、消融手术(即热消融、冷冻治疗)以及只能使用Hepzato KIT进行的经皮肝灌注(PHP)。值得注意的是，PHP在FDA批准之前就已出现在NCCN指南中。
批准Hepzato Kit基于单臂、多中心、开放标签、3期FOCUS研究(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02678572)的数据，该研究在91例肝显性眼黑色素瘤患者的PHP手术中评估了Hepzato Kit的有效性和安全性。研究参与者每6至8周使用HDS动脉内给药3mg/kg的美法仑，最多6次输注。主要终点为客观缓解率(ORR)。关键次要终点包括反应持续时间(DOR)。
结果显示，肝及肝外病变患者(n = 91)的ORR为36.3% (95% CI, 26.4%-47.0%)，其中7.7%为完全缓解，28.6%为部分缓解。应答者中位DOR为14个月(95% CI, 8.3-17.7);70%的患者DOR持续至少6个月，30%的患者DOR持续至少12个月。疾病控制率(DCR)为73.6% (95% CI, 63.3% ~ 82.3%)。
安全性方面，最常见的不良反应(≥20%)为血小板减少、疲劳、贫血、恶心、肌肉骨骼疼痛、白细胞减少、腹痛、中性粒细胞减少、呕吐、丙氨酸转氨酶升高、活化的部分血小板活酶时间延长、天冬氨酸转氨酶升高、碱性磷酸酶升高和呼吸困难。
最后，Hepzato Kit的处方信息包括一个关于严重围手术期并发症和骨髓抑制风险的黑框警告。由于存在这些风险，Hepzato Kit只能通过名为Hepzato Kit风险评估和缓解策略(REMS)的受限程序获得。在给药期间和给药后72小时内，应评估患者是否有严重的围手术期并发症，同时监测血液学实验室参数。
参考来源：Delcath Systems, Inc. announces FDA approval of Hepzato Kit™ for the treatment of adult patients with unresectable hepatic-dominant metastatic uveal melanoma. News release. Delcath Systems, Inc. Accessed August 15, 2023.
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