礼来制药已将其阿尔茨海默病在研药物donanemab(多纳单抗)提交给美国食品药品监督管理局(FDA)审查，该公司现在公布了一份支持该申请的更完整的3期TRAILBLAZER-ALZ 2临床数据，该申请可能使该疗法成为第二种获得监管机构全面批准的抗淀粉样蛋白抗体。FDA 预计将在今年年底对该申请做出监管决定。
β-淀粉样蛋白在脑中的沉积是阿尔茨海默病的早期事件，导致由tau蛋白组成的神经原纤维缠结和被称为淀粉样蛋白级联的其他特征性脑变化。tau蛋白是阿尔茨海默病进展的特征。
Donanemab是一种旨在靶向和分解β淀粉样蛋白斑块的抗体，这种蛋白质会随着阿尔茨海默病的进展在大脑中累积。抗淀粉样蛋白药物以可溶性或不溶性蛋白质为靶点。donanemab针对的是不溶型淀粉样蛋白，而卫材最近获批的治疗阿尔茨海默病的药物Leqembi(lecanemab-irmb)针对的是可溶性淀粉样蛋白。
在5月份，该公司报告了该研究的部分结果。结果表明，根据18个月内综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS；主要终点）相对于起始的变化，在低/中tau蛋白（代表疾病的早期阶段）组患者 (n=1182) 中，与安慰剂相比，donanemab可显著减缓35%的临床衰退，这种减缓意味着认知和功能衰退达到相同水平的时间延迟了4.4个月到7.5个月。
在18个月内，与安慰剂相比，Donanemab的临床痴呆量表总分(CDR-SB;关键次要终点)临床衰退速度也减缓了36%。在所有研究参与者(n=1736)中，donanemab治疗使iADRS的下降速度显著减缓了22%，CDR-SB的下降速度显著减缓了 29%。
新公布的3期完整数据证实了5月份报告的主要结果，同时也证实了其对阿尔茨海默病的益处。结果已于周一举行的阿尔茨海默病协会国际会议上公布，且同时发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上。试验数据证实，与安慰剂相比，阿尔茨海默病的生物制剂donanemab能够有效减缓疾病早期的认知和功能衰退。
3期试验TRAILBLAZER-ALZ 2招募了 1,736 名患有阿尔茨海默病早期症状以及淀粉样蛋白和tau蛋白体征的患者。研究受试者根据tau蛋白水平进行分级。 被分配接受donanemab治疗的受试者一旦达到预先定义的淀粉样蛋白清除标准，就可以停止施用。 礼来公司表示，大约一半接受研究药物的患者在12个月时达到了这一基准，每10名受试者中有7人在18个月时达到了这一基准。
本研究达到了显示中间组(包括1,182例患者)衰退速度减缓的主要目标。在对tau蛋白含量低至中等的受试者亚组进行的一项预设分析中，礼来公司报告，这些较早阶段的阿尔茨海默病患者获益较大。
在214例轻度认知障碍患者中，根据CDR-SB，研究药物将下降速度减缓了60%。这和Leqembi和Aduhelm(阿杜那单抗)的评估标准是一样的。虽然不同试验之间的比较很棘手，但Leqembi关键研究的结果显示，在治疗18个月后，早期阿尔茨海默病患者的认知功能衰退速度减缓了27%。
根据iADRS获得的结果表明，在低至中等tau蛋白组患者中，donanemab将衰退速度减缓了46%。在被分类为阿尔茨海默病所致轻度痴呆的534例患者亚组中，礼来公司的药物使CDR-SB治疗组的衰退速度减缓了38%，根据iADRS将衰退速度减缓了30%。
然而，tau 水平较高的研究受试者（代表阿尔茨海默病的更晚期阶段）却没有获得同样的益处。 根据JAMA论文，对该亚组的事后分析显示，在18个月的试验中，治疗组与安慰剂组相比没有差异。
至于安全性，donanemab组和安慰剂组的参与者分别有24%和2.1%的参与者出现淀粉样蛋白相关的水肿或积液影像学异常。 据报道，接受donanemab治疗的患者中有8.7%发生了输注相关反应，而安慰剂治疗患者中有 0.5%发生了输注相关反应。
研究作者写道：“与低/中tau人群的显著差异相比，这支持了这样的假设：在疾病早期阶段开始降低淀粉样蛋白的疗法可能会产生更大的益处。”
参考来源：‘Results from Lilly's Landmark Phase 3 Trial of Donanemab Presented at Alzheimer's Association Conference and Published in JAMA’，新闻发布。Eli Lilly；2023年7月17日发布。
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