7月6日，安斯泰来制药公司宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已接受Zolbetuximab的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格，一线治疗CLDN18.2阳性局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部(GEJ)腺癌患者。根据处方药使用者费用法案(PDUFA)，FDA已将目标行动日期设定为2024年1月12日。
胃癌一度被人们认为是全世界最难治愈的癌症之一。然而，在晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，其中位总生存期不超过10个月。此前，已有针对其特定人群的胃癌Her2靶向疗法获批，即人类表皮生长因子受体2(HER－2)靶向治疗，主要代表的就是曲妥珠单抗。曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可抑制HER2介导的通路信号，诱导抗体依赖的细胞细胞毒性，防止HER2细胞外结构域的切割。它是第一种常规用于转移性HER2阳性GEA腺癌的阳断HER2的单克隆抗体。但随着胃癌的进展，寻找其他靶点迫在眉睫。
Zolbetuximab是一类针对Claudins 18.2(CLDN18.2)靶点的IgG1单克隆抗体，其能在肿瘤细胞表面特异性结合CLDN18.2，从而引起抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC）、细胞凋亡和抑制细胞增殖。
Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。广泛分布于胃、胰腺和肺组织，可用于诊断和治疗。CLDN18．2亚型是一种胃特异性亚型，CLDN18．2是一种高度选择性的分子，并且只在癌细胞中广泛表达，它就成为一种理想的靶点。CLDN18．2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18．2表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，CLDN18．2赋予了靶向治疗的特异性。
如果获得批准，zolbetuximab将成为美国第一个针对这些患者的CLDN18.2靶向治疗药物。
此次的生物制品许可申请是基于III期SPOTLIGHT试验和GLOW试验的结果。
关于SPOTLIGHT试验
SPOTLIGHT试验旨在评估了Zolbetuximab联合mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶的联合方案）一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者的疗效和安全性。
试验结果显示，与安慰剂联合mFOLFOX6化疗方案的患者相比，接受Zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗方案组合治疗患者的无进展生存期(PFS)与总生存期(OS)有明显改善。
与安慰剂组相比，Zolbetuximab治疗组的患者疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达到了试验主要终点。其中，Zolbetuximab治疗组中位PFS为10.61个月，而安慰剂组为8.67个月。
此外，Zolbetuximab治疗组的患者总生存期也显著获益，降低死亡风险达25.0%。Zolbetuximab治疗组的中位OS为18.23个月，而安慰剂组为15.54个月。
在安全性方面，接受Zolbetuximab治疗的患者发生严重治疗相关不良反应的比率与安慰剂组相似，分别为44.8%、43.5%，此观察与之前试验结果一致。最常见的治疗伴发不良反应为恶心、呕吐与食欲下降。
关于GLOW试验
GLOW试验旨在评估Zolbetuximab联合CAPOX方案（一种联合化疗方案，包括卡培他滨和奥沙利铂）一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的疗效和安全性。
试验结果显示：Zolbetuximab治疗组中位PFS为8.21个月，中位OS为14.39个月，而安慰剂组的中位PFS为6.8个月，中位OS12.16个月。此外，两组的12个月PFS率分别为35% 和19%，24个月PFS率为14% 和7%。12个月OS率为58%和51%，24个月OS率为29%和17%。
客观缓解率(ORR)方面，Zolbetuximab治疗组和安慰剂组分别为53.8%、48.8%；完全缓解率(CR)为3.1% 、1.5%，部分缓解率(PR)为50.8%、47.3%，疾病稳定率(SD)为23.6%、27.8%，疾病进展率(PD)为5.1%、12.2%。
在安全性方面，Zolbetuximab组98.8%的患者报告了任何级别的治疗紧急不良反应(TEAEs)，而安慰剂组为98.0%。3级或更高级别TEAE的发生率为72.8%、69.9%。两组最常见的任何级别TEAE包括：恶心（68.5% VS 50.2%）、呕吐（66.1% VS 30.9%）和食欲下降（41.3% VS 33.7%）。
总的来说，III期SPOTLIGHT试验和GLOW试验数据证实了Zolbetuximab在治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌患者的潜力。
参考来源：Astellas Announces U.S. FDA Grants Priority Review for Zolbetuximab Biologics License Application
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