Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)治疗肺乳胃肠四大癌种相关临床数据如何？

Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ）是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。Enhertu(DS-8201）治疗肺乳胃肠四大癌种相关临床数据如何？
 

一、Enhertu治疗不可切除或转移性HER2+乳腺癌

2019年12月20日,美国食品和药物管理局（FDA）批准Enhertu （fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ）用于治疗不可切除或转移性HER2+乳腺癌是基于研究DESTINY-Breast01（NCT03248492）的数据。

在这项试验中，HER2阳性转移性乳腺癌患者接受Enhertu（5.4毫克/千克）单药疗法。所有患者此前均接受过曲妥珠单抗以及曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）治疗，有66%的患者同样接受过帕妥珠单抗治疗。

II期临床试验结果显示，确认的客观缓解率为60.9%（n = 112，95% CI 53.4-68.0），其中6.0%为完全缓解（n = 11），54.9%为部分缓解（n = 101）。截至2019年8月1日，中位缓解持续时间为14.8个月（95% CI 13.8-16.9）。此外，在11.1个月的中位随访时间里，患者的中位无进展生存期为16.4个月（95% CI 12.7-不可估计）。

基于II期临床试验DESTINY-Breast01以及早期的I期临床试验，研究者对Enhertu的安全性进行了评估，共涉及234名接受过至少一剂Enhertu（5.4毫克/千克）的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者。

Enhertu治疗HER2阳性转移性乳腺癌的推荐剂量为5.4 mg / kg，每3周（21天周期）静脉输注一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。为了用药安全，请在医生指导下正确用药。

二、Enhertu治疗HER2+晚期胃癌

2021年1月18日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)用于治疗HER2+晚期胃（胃）癌是基于DESTINY-Gastric01试验（NCT03329690）的结果。

研究结果显示，Enhertu组与化疗组相比，先前已接受至少两种疗法，包括trastuzumab、fluoropyrimidine、含铂化合物化学疗法治疗的晚期胃癌或GEJ腺癌患者，其总体存活期（overall survival ，OS）和客观缓解率（Objective Response Rate，ORR），具统计学上显著意义，以及具有临床意义的改善。

临床研究结果显示，Enhertu组与化疗组相比，患者死亡风险将低了41％，总体存活期为12.5个月，而接受化疗的患者则为8.4个月。

此外，Enhertu组的客观缓解率为40.5％，完全缓解率（complete response rate，CRR）为7.9％，部分缓解率（partial response rate，PRR）为32.5％。而化疗组则分别为11.3％、0％和11.3％。

三、Enhertu治疗HER2阳性结直肠癌

DESTINY-CRC01是一项开放标签、多中心、2期临床试验，旨在评估Enhertu治疗既往接受≥两线标准治疗后出现进展的HER2阳性、不可切除和/或转移性结直肠癌患者的有效性和安全性。受试者根据免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）测得的HER2表达量被分至三个队列。2021ASCO公布的数据结果显示，A队列共53例患者，中位随访时间为62.4周，经ICR确认的ORR为45.3%，疾病控制率（DCR）为83.0%，中位缓解时间为7.0个月，中位PFS和中位OS分别为6.9和15.5个月。安全性方面，Enhertu在DESTINY-CRC01中出现的不良事件不容忽视。其中，任意等级的间质性肺炎（ILD）发生概率为9.3%。ILD是一种严重的不良反应，该8例患者确诊ILD后接受糖皮质激素治疗，除4例患者（Grade2）病愈外，其余4例均出现致死事件。研究者提出需要通过影像学检查等方法对受试者进行仔细监测，当出现可疑ILD时及时予以糖皮质激素干预。

四、Enhertu治疗HER2阳性肺癌

DESTINY-Lung01是一项开放标签、多中心的2期临床试验，旨在评估Enhertu用于治疗HER2过表达或突变的不可切除可，或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。WCLC2020和ESMO2021分别更新了HER2过表达队列和HER2突变队列的研究结果。WCLC2020公布数据显示，截止至2020年5月，HER2过表达NSCLC患者队列共49位患者接受Enhertu治疗，ICR确认的ORR为24.5%，DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。其中IHC2+和IHC3+患者ORR分别为25.5%和20.0%。

ASCO2020公布了Enhertu治疗HER2突变NSCLC患者的疗效结果，42位患者中ICR确认的ORR达到61.9%，DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月，由此FDA授予Enhertu用于治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌的突破性疗法认定。ESMO 2021公布的更新数据显示，截至2021年5月，HER2突变队列中，91位患者接受Enhertu治疗，ICR确认的ORR达到54.9%，DCR为92.3%，中位PFS为8.2个月。

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