近日，在一项利用波齐替尼（poziotinib）治疗EGFR外显子20发生突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现这种药物具有明显的抗肿瘤活性，而且疗效高度依赖于EGFR外显子20环插入的位置，这可能会影响未来EGFR外显子20靶向疗法的临床试验。相关研究结果发表在2022年7月11日的Cancer Cell期刊上，论文标题为“Poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC: Clinical efficacy, resistance mechanisms, and impact of insertion location on drug sensitivity”。
这项单中心临床研究（NCT03066206）招募了50名EGFR外显子20发生点突变或插入的晚期NSCLC患者。患者接受波齐替尼治疗，这是一种由Heymach团队发现并重新使用的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗EGFR外显子20发生突变的NSCLC。
这项临床试验招募的人群中60%为女性，年龄中位数为62岁。种族构成为76%的白人，16%的亚洲人和8%的非裔美国人。几乎所有的患者（94%）之前都接受过至少一次系统性治疗。
这项临床研究达到了30%或更高的客观缓解率（ORR）这一主要终点，研究者和盲法独立评审评估的客观缓解率分别为32%和31%。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位缓解持续时间为8.6个月，中位总生存期为19.2个月。
转化研究结果显示，抗药机制分为两个公认的EGFR抑制剂类别：EGFR依赖性机制，如获得性T790M和C797S突变，以及EGFR非依赖性机制，如上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition）。这些数据首次证实已知的针对EGFR抑制剂的抗药机制也适用于EGFR外显子20抑制剂。
大多数患者出现了1级或2级毒副作用，其中腹泻（92%）、皮疹（90%）、口腔粘膜炎（68%）、甲沟炎（68%）和皮肤干燥（60%）是最常见的不良事件。患者在开始治疗后由皮肤科医生随访，以帮助处理皮肤毒副作用问题。只有三名患者（6%）因不良事件而停止治疗。共有36名患者（72%）因不良事件而减少了剂量；在减少剂量组和全剂量组研究人群中，中位无进展生存期相似。
基于这些结果，一些正在进行的临床试验正在评估波齐替尼治疗EGFR外显子20发生方向23突变的NSCLC的大型国际队列，并测试替代剂量策略以减少毒副作用，同时保持疗效。
参考资料：
Yasir Y. Elamin et al. Poziotinib for EGFR exon 20 mutant NSCLC: clinical efficacy, resistance mechanisms and impact of insertion location on drug sensitivity. Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.06.006.
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