Spectrum制药公司12月6日宣布，已向美国食品药品监督管理局(FDA)提交了poziotinib（中文译名：波齐替尼）新药申请(NDA)，用于先前治疗过的HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。该药已获得快速通道认证，目前没有FDA专门批准用于该适应症的治疗方法。
该NDA提交基于2期ZENITH20试验(NCT03318939)队列2的阳性结果，该试验评估了波齐替尼的安全性和有效性。研究结果显示该药物在该患者人群中的客观应答率(ORR)为27.8%(95%CI，18.9%-38.2%)。此外，该药物的中位缓解持续时间(DOR)为5.1个月（95%CI，4.2-5.5），中位无进展生存期为5.5个月（95%CI，3.9-5.8）。
关于2期ZENITH20试验结果
该多中心、多时段、开放标签、2期ZENITH20试验由7个NSCLC患者队列组成。队列1纳入了先前治疗过EGFR外显子20插入突变体阳性的非小细胞肺癌患者，队列2包括HER2外显子20突变患者。队列3纳入了未经治疗的NSCLC和EGFR外显子20突变患者，队列4仍纳入了在一线治疗的NSCLC和HER2外显子20突变患者。
队列5到7分别招募了以下患者：
·既往接受过治疗或未接受过治疗的EGFR或HER2外显子20插入突变患者；
·在一线osimertinib(Tagrisso)治疗中出现进展并出现额外EGFR突变的NSCLC和标准EGFR突变患者；
·在EGFR或HER2外显子18至21或细胞外或跨膜结构域中存在多种不常见突变的NSCLC患者。
为了有资格纳入队列2，患者必须至少年满18岁，先前接受过局部晚期或转移性NSCLC治疗，并记录了HER2外显子20插入突变。他们还需要有可测量的疾病。对于已知有脑转移的患者，如果病情稳定、无症状且不需要高剂量或增加剂量的皮质类固醇，则可予以治疗。
入组2的患者在门诊环境中在每个28天的治疗周期内以每天16毫克的剂量口服波齐替尼，持续长达24个月。如果患者出现不良反应(AE)，则允许他们以2毫克的增量减少剂量。允许最多28天的剂量中断。
试验的主要终点为ORR，关键的次要终点包括疾病控制率(DCR)、DOR和PFS以及安全性和耐受性。研究者还评估了生活质量。
2017年10月至2021年3月期间，共有90名患者参加了试验。这些患者的中位年龄为60岁（范围，25-86岁），64.4%为女性，77.8%为白人，65.6%从不吸烟，57.8%的患者ECOG体能状态为1。此外，96.7%的组织学为腺癌，3.3%的组织学为鳞状细胞癌。值得注意的是，25.6%的患者在进入研究时有稳定的中枢神经系统(CNS)转移。
此外，先前治疗的中位数为2（范围，1-6），30.0%的患者接受过1个先前治疗，31.1%接受过2个先前治疗，38.9%接受过3个或更多先前治疗。此外，96.7%之前接受过铂类治疗，67.8%之前接受过检查点抑制剂治疗，27.8%之前接受过抗HER2药物治疗，65.6%之前接受过化疗和检查点抑制治疗。
在90名接受治疗的患者中，25名达到部分反应，0名达到完全反应。在25名响应者中，响应的中位时间为32天（范围，23-183）。该队列中使用波齐替尼的DCR为70.0%（95%CI，59.4%-79.2%）。在74名患者的可评估人群中，该药物的ORR为35.1%（95%CI，24.4%-47.1%），DCR为82.4%（95%CI，71.8%-90.3%）。大多数患者经历了肿瘤缩小。此外，37.8%（95%CI，25.5%-50.0%）的患者在6个月时没有疾病进展。
额外分析显示，该药物还在不同人群中提供了益处。接受过3个或3个以上既往治疗方案的患者中，使用波齐替尼的ORR为37.1%(95%CI，21.5%-55.1%)；在接受2或1个疗程的患者中，这些比率分别为21.4%(95%CI，8.3%-41.0%)和22.2%(95%CI，8.6%-42.3%)。
此外，接受过检查点抑制的患者中有26.2%对波齐替尼有反应。这些患者中有25名之前曾接受过含有1种或多种抗体或抗体药物偶联物的抗HER2药物，并且之前都接受过化疗。三名患者之前接受过trastuzumab(Herceptin)和afatinib(Gilotrif)；1人接受trastuzumab和neratinib(Nerlynx)。
在入组时有稳定CNS转移的14名患者中，波齐替尼的ORR为28.6%。该亚组患者的中位PFS为7.4个月。值得注意的是，在使用poziotinib治疗后，在2次或多次MRI扫描中发现有2处基线脑部病变的1名患者均未出现这两种病变。这些患者中有另外9名经历了CNS稳定的疾病。
关于安全性
所有患者都经历了治疗中出现的AE，并且报告了97.8%的与治疗相关的毒性；其中78.9%的影响为3级，4.4%为4级。
波齐替尼报告的最常见毒性包括皮疹(91.1%)、腹泻(82.2%)和口腔炎(68.9%)。最常见的3级或更高的毒性包括皮疹(48.9%)、腹泻(25.6%)和口腔炎(24.4%)。严重的治疗相关AE(TRAE)为皮疹(3.3%)、虚弱(2.2%)、腹泻(2.2%)、脱水(2.2%)和口腔炎(2.2%)。
此外，4.4%的患者使用波齐替尼出现4级TRAE，包括口腔炎、呼吸困难、低镁血症、低钙血症和胰腺炎复发。一名患者报告了5级肺炎。
此前，在2021年3月，根据ZENITH20试验的队列3，FDA授予波齐替尼快速通道指定用于先前治疗的HER2外显子20突变患者。3结果显示波齐替尼的ORR为27.8%（95%CI,18.4%-39.1%)和携带EGFR外显子20突变的转移性NSCLC的初治患者的DCR为86.1%。
当在试验的队列5中以每天两次8毫克的剂量给药时，波齐替尼的ORR为31.6%(n=6/19)。当以16毫克或12毫克的每日剂量给药时，ORR为15.8%(n=3/19)和15.8%(n=3/19)。当以6毫克每天两次的剂量给药时，ORR为5.3%(n=1/19)。此外，来自试验队列4的数据显示，该药物在该人群中引起的ORR为43.8%（95%CI，29.5%-58.8%）。
参考来源：FDAApprovalSoughtforPoziotinibinHER2Exon20–MutatedNSCLC
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