辉瑞（Pfizer）与Arvinas公司近日宣布，将在2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布ARV-471一项1期剂量递增研究的更新安全性和有效性数据。ARV-471是一款新型口服雌激素受体（ER）靶向性蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）蛋白降解剂，由辉瑞与Arvinas联合开发，用于治疗雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者。
ARV-471是一种口服生物可利用的PROTAC®蛋白降解剂，专门靶向和降解雌激素受体（ER）。ER是大多数乳腺癌中众所周知的疾病驱动因素。在临床前研究中，ARV-471在肿瘤细胞中表现出近乎完全的ER降解，作为单药疗法在多种ER驱动的异种移植模型中有效诱导肿瘤体积缩小，并且作为单药疗法以及与CDK4/6抑制剂联合用药时，与标准治疗药物氟维司群（fulvestrant）相比，显示出优越的抗肿瘤活性。
SABCS会上公布的摘要标题为：新型PROTAC®雌激素受体降解剂ARV-471在ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌中的人类安全性和活性研究
这是一项多中心、首个人体、开放标签研究，正在评估ARV-471治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的安全性和初步抗肿瘤活性。1期单药剂量递增采用了3+3设计，评估了ARV-471治疗绝经前/绝经后女性患者。绝经前女性必须接受卵巢抑制治疗。该研究中的患者，先前已接受过至少一次CDK4/6抑制剂、至少2次内分泌治疗、最多允许3次化疗。
截至2021年6月6日，50例患者接受了ARV-471单药剂量递增治疗：每日剂量为30mg（n=3）、60mg（n=3）、120mg（n=7）、180/200mg（n=11）、360mg（n=15）、500mg（n=8）、最大剂量700mg（n=3）。最大耐受剂量尚未达到，没有观察到剂量限制毒性（DLT）。
对每天服用30-360mg的患者进行的12对活检分析表明，在表达野生型或突变型ER的肿瘤中，ER降解率高达90%。对34例患者进行临床获益评估（确认的完全缓解、部分缓解、病情稳定≥24周），临床获益率（CBR）为41%。截至数据截止日期，34例患者中有6例患者继续接受研究药物治疗，包括2例接受治疗超过16个月的缓和。在有基线可测量疾病且至少有一次治疗期肿瘤评估的28例患者中观察到2例确认的部分缓解。
结论：ARV-471在每日总剂量高达700mg时耐受性良好，无剂量限制毒性（DLT）。ARV-471在成对活检样本中表现出强烈的ER降解，并且在先前接受CDK4/6抑制剂的患者中观察到令人鼓舞的临床活性（CBR=41%）。目前，ARV-471正在VERITAC 2期单药治疗扩展中进行评估，每日一次，剂量为200mg和500mg。
原文出处：ARVINAS AND PFIZER ANNOUNCE UPDATED PHASE 1 DOSE ESCALATION DATA FOR ARV-471 TO BE PRESENTED IN SPOTLIGHT POSTER SESSION AT 2021 SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM
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