高磷血症新药tenapanor 3期研究：有效降低肾脏病透析患者血清磷

   Ardelyx公司近日公布，评估口服钠氢交换体3（NHE3）抑制剂tenapanor用于慢性肾脏病（CKD）透析成人患者控制血清磷的长期单药治疗3期PHREEDOM研究（n=423，52周）的结果已发表于美国肾脏病学会（ASN）杂志《Kidney360》，文章标题为：Safety and Efficacy of Tenapanor for Long-term Serum Phosphorus Control in Maintenance Dialysis: A 52-Week Randomized Phase 3 Trial (PHREEDOM)。

   今年7月，美国FDA针对tenapanor用于CKD透析成人患者控制血清磷水平（治疗高磷血症）的新药申请（NDA）发布了一封完整回应函（CRL）。该NDA由一个涉及1000多名患者的综合开发项目支持，包括3项3期临床试验，所有这些试验均达到了主要和关键次要终点。

 

   根据CRL，虽然FDA同意“提交的数据提供了大量证据，证明tenapanor能有效降低CKD透析患者的血清磷”，但将治疗效果的大小描述为“小且临床意义不明确”。此外，FDA指出，对于要批准的申请，Ardelyx需要“进行额外的充分和良好对照的试验，证明对血清磷的临床相关治疗效果，或对于在透析CKD患者中被认为是由高磷血症引起的临床结果的影响。”CRL中没有提及安全性、临床药理学/生物药剂学、CMC或非临床问题。

   

   PHREEDOM是支持NDA的3项3期临床试验中的一项，这是为期52周的单药治疗随机3期研究。在疗效分析数据集中（n=131），tenapanor治疗组患者的平均血清磷从基线时的7.7mg/dL下降到26周治疗期结束时的5.1mg/dL；在意向治疗分析数据集中（n=248），tenapanor治疗组患者的平均血清磷从基线时的7.4mg/dL下降至26周治疗期结束时的5.9mg/dL，具有临床意义。此外，在疗效分析数据集中（n=131），从随机停药期开始到结束，tenapanor治疗组和安慰剂组之间血清磷水平的估计平均变化差异为−1.4mg/dl（p<0.0001）。在随机26周治疗期结束时，tenapanor治疗组中，血清iFGF23、cFGF23的中位相对减少率分别为23%和14%。安全性方面，腹泻是超过5%的患者报告的唯一与药物相关的不良事件，并导致16%的患者停药。

   降低血清磷是管理透析患者的首要任务。多年的研究表明，即使血清磷略微升高，也会产生负面影响。尽管在目前可用的治疗方法上做出了最大努力，但血清磷的管理仍然是一个重大挑战。不幸的是，磷酸盐结合剂——单独或联合使用——很少能稳定控制血清磷水平，持续高磷血症会导致营养不良钙化、加速动脉硬化血管疾病、骨折和其他严重影响患者生活的并发症。在3期试验中，tenapanor对血清磷的影响具有临床意义，可帮助更多的患者达到目标血清磷浓度，为这一弱势群体带来显著的临床益处。

   tenapanor由Ardelyx公司发现和开发，主要用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）和终末期肾脏病-血液透析（ESRD-HD）患者高磷血症。tenapanor是一种首创的（first-in-class）、专有的口服药物，具有独特的作用机制，在肠道局部发挥作用，抑制钠氢交换体3（NHE3）。NHE3是一种表达在小肠和结肠肠道上皮细胞顶端表面的逆向转运蛋白，通过交换质子（H+）吸收钠（Na+），主要负责膳食钠的吸收。

   治疗IBS-C方面，tenapanor通过抑制肠道上皮细胞顶端表面的NHE3，减少了小肠和结肠对钠的吸收，导致进入肠腔的水分分泌增加，从而加快肠道蠕动并使粪便更加柔软疏松，使IBS-C患者排便增加、腹痛减轻。在动物模型中，tenapanor也被证明可以通过降低内脏高敏感性和降低肠道通透性来减轻腹痛。在结肠超敏大鼠模型中，tenapanor降低了内脏痛觉过敏（VHL）并使结肠感觉神经元兴奋性正常化。

   在美国，2020年9月，tenapanor（商品名：Ibsrela，50mg片剂）获得FDA批准，该药每日口服2次，用于治疗IBS-C成人患者，增加排便、减轻腹痛。需要指出的是，在治疗IBS-C方面，Ibsrela药物标签中附有一则黑框警告：提示在儿科患者中有严重脱水的风险。该药禁止用于6岁以下的患者，在年幼大鼠中，tenapanor可导致死亡，推测是由于脱水所致。Ibsrela避免在6岁至12岁以下的患者中使用。Ibsrela在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

   治疗CKD透析患者高磷血症方面，由于NHE3的功能是交换质子（H+）吸收钠（Na+），tenapanor通过抑制肠道上皮细胞顶端表面的NHE3，增加细胞内的质子（H+），而增加的质子（H+）选择性地收紧细胞之间的连接，导致上皮细胞连接的构象变化，降低了特定于磷酸盐的透过性，导致通过细胞旁途径（paracellular pathway，膳食磷酸盐吸收的主要途径）的磷酸盐吸收减少，从而降低血清磷水平。细胞旁途径是指营养物质和水通过相邻上皮细胞之间的紧密连接进入细胞间隙、然后进入血液的途径。临床和临床前数据表明，tenapanor抑制NHE3，对大分子吸收途径没有影响。

   Ardelyx公司已开展了3项3期临床试验，评估了tenapanor对CKD透析成人患者控制血清磷的疗效和安全性：（1）2项单药治疗试验——短期单药治疗3期BLOCK研究（n=219，12周），长期单药治疗3期PHREEDOM研究（n=423，52周）；（2）1项双重机制试验——3期AMPLIFY研究（n=235，4周），评估tenapanor合用磷酸盐结合剂的双重机制疗法，并与单用磷酸盐结合剂进行对比。

   所有3项3期试验均达到了主要终点和关键次要终点：tenapanor短期、长期、与磷酸盐结合剂合用均显著降低了血清磷水平。Ardelyx公司还正在进行一项NORMALIZE开放标签扩展研究（n=171），评估tenapanor单独使用或合用司维拉姆（sevelamer）达到正常磷水平（2.5–4.5 mg/dL）的能力。

原文出处：Ardelyx Announces Publication of 52-Week Phase 3 PHREEDOM Trial

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