默沙东（Merck & Co）近日公布了抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）关键新辅助/辅助3期KEYNOTE-522研究的阳性无事件生存期（EFS）数据。该试验调查了Keytruda方案（Keytruda+化疗用于新辅助[术前]治疗、Keytruda作为单药疗法用于辅助[术后]治疗），并与化疗-安慰剂方案（安慰剂+化疗用于新辅助[术前]治疗、安慰剂用于辅助[术后]治疗）进行了对比。
先前公布的数据显示，该试验达到了病理学完全缓解（pCR）的共同主要终点：在新辅助治疗期，无论PD-L1表达状态如何，与化疗（n=201）相比， Keytruda+化疗（n=401）在pCR方面表现出统计学意义的显著增加（pCR：64.8% vs 51.2%，p=0.00055）。基于该数据，Keytruda是第一个作为新辅助疗法治疗TNBC（无论PD-L1状态如何）方面显示出pCR在统计学上显著改善的抗PD-1疗法。同时，基于该数据，FDA已授予Keytruda+化疗用于高危早期TNBC患者新辅助治疗的突破性药物资格（BTD）。
此次公布的最新数据显示，该试验也达到了无事件生存期（EFS）共同主要终点：根据独立数据监测委员会（DMC）开展的分析，与化疗-安慰剂方案（安慰剂+化疗用于新辅助治疗、安慰剂用于辅助治疗）相比，Keytruda方案（Keytruda+化疗用于新辅助治疗、Keytruda用于辅助治疗）在EFS方面有统计学意义和临床意义的改善。基于该数据，Keytruda是第一个作为TNBC新辅助和辅助治疗方面显示EFS在统计学上显著改善的抗PD-1疗法。
具体数据为：中位随访39个月，与化疗-安慰剂方案相比，Keytruda方案将EFS事件风险显著降低了37%（HR=0.63；95%CI:0.48-0.82；p=0.00031），这是一个具有统计学意义和临床意义的EFS结果。EFS定义为从随机分组到第一次出现疾病进展（排除根治性手术）、局部/远端复发、第二原发癌或任何原因死亡的时间。预先指定的探索性亚组EFS分析显示，Keytruda方案的EFS益处与PD-L1表达状态无关：（1）在PD-L1阳性亚组（CPS≥1，n=973）中，与化疗-安慰剂方案相比将EFS事件风险降低33%（HR=0.67）；（2）在PD-L1阴性亚组（CPS＜1，n=197）中，与化疗-安慰剂方案相比将EFS事件风险降低52%（HR=0.48）。
该试验继续对总生存期（OS）进行了额外的随访，OS是一个关键次要终点。在第四次中期分析中，尽管这些数据没有超出统计显著性的界限，但Keytruda方案与化疗-安慰剂方案相比，将死亡风险降低了28%（HR=0.72；95%CI0.51-1.02；p=0.03214）。Keytruda方案的安全性与方案中每个药物已知的安全性一致，没有发现新的安全问题。
如前所述，默沙东于2021年3月收到了美国FDA的一封完整回复函（CRL），涉及Keytruda的一份补充生物制剂许可申请（sBLA），该申请根据KEYNOTE-522试验的pCR数据以及早期的期中EFS结果，申请批准Keytruda治疗高危早期TNBC患者，具体为：将Keytruda联合化疗用于新辅助（术前）治疗、然后将Keytruda作为单一药物用于辅助（术后）治疗。FDA的CRL是在今年2月FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议之后发出的，该会议以10票赞成、0票反对的结果，认为应推迟sBLA的审查决定，直至KEYNOTE-522试验提供更多的数据。
需要指出的是，来自FDA的CRL不影响任何目前已批准的Keytruda适应症，包括上述已批准的：Keytruda联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的局部复发性不可切除性或转移性TNBC患者。Keytruda TNBC临床开发项目包括一些内部研究和外部合作试验，包括正在进行的研究KEYNOTE-242和KEYNOTE-355。
原文出处：KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Chemotherapy Before Surgery and Continued as a Single Agent After Surgery Showed Statistically Significant Event-Free Survival (EFS) Result Versus Neoadjuvant Chemotherapy Alone in High-Risk Early-Stage TNBC
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