KRAS基因突变,被称为世界上最难对付的基因突变,最近迎来了巨大突破性进展。2021年5月29日,美国FDA宣布加速批准安进(Amgen,AMGN.US)公司开发的Lumakras(sotorasib,AMG510)上市,用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是在人们发现KRAS突变能致癌以后,四十多年来,首个获批用于临床的针对KRAS突变的靶向药物。
安进获批上市的Sotorasib的就是只针对携带KRAS-G12C突变的肿瘤细胞,这是全球范围内首款靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物,具有划时代的意义,打破KRAS靶点的“不可成药”的“魔咒”,使“不可成药”靶点成为历史。据香港济民药业专家介绍,已经有不少患者在他们的帮助下开始使用该药物。
KRAS-G12C到底是什么意思?
这是KRAS基因突变的一种亚型。KRAS基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型,除了G12C,还有G12V、G13V、G12D、G13D,等,也就是蛋白的第12个或第13个氨基酸发生了特殊的突变,从而产生了一个强致癌基因。Sotorasib是KRAS靶向药,但并不是对所有KRAS突变细胞都有效,而是只针对携带KRAS-G12C突变的肿瘤细胞。所以,准确地说,Sotorasib应该叫KRAS-G12C靶向药。
为何KRAS突变如此难对付呢?
医生最不愿意看到KRAS基因突变,,一方面是具有KRAS基因突变的肺癌患者往往化疗药物效果不好,使用培美曲塞、紫杉醇等一线药物联合铂类化疗效果要比没有KRAS突变的病人要差。另一方面是只要有KRAS基因突变,常见的针对EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向药物都无法使用。尤其可怕的是,KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高:近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌，患者都有KRAS突变,这就意味着,这些患者几乎没有靶向药可用,生存期比较短。而今终于迎来了专门针对KRAS基因的靶向药物问世, Lumakras(sotorasib,AMG510)已在美国上市。
sotorasib(AMG 510)是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一,可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。AMG 510与在KRAS G12C突变生成的半胱氨酸共价结合后更倾向于GDP的结合,导致GTP与KRAS的亲和力降低,同时阻碍鸟苷酸交换因子催化GTP替换GDP,通过将KRAS G12C突变体特异性的不可逆的锁定在非激活的GDP结合状态,从而抑制其细胞增殖活性。
临床前研究表明AMG 510可特异性抑制KRAS G12C细胞系的生长,从而使KRAS G12C突变引起的肿瘤消退。临床试验研究显示,AMG 510对KRAS G12C突变的实体瘤患者的耐受性良好,并且在后续治疗期间未发现累积毒性。在联合用药临床前试验中,AMG 510与MAPK抑制剂或与抗PD-1抗体联合给药均可显著增强抗肿瘤活性,即使在KRAS G12C表达异质的情况下,AMG 510也可能是有效的抗肿瘤药。有研究显示,接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%(95% CI:28-45),疾病控制率达到81%(95% CI:73-87),中位缓解持续时间为10个月。
随着对KRAS的深入研究,将会有越来越多的关于KRAS药物诞生,Lumakras(sotorasib)AMG 510的上市只是一个开始,针对KRAS突变肿瘤,还有很多别的新药正在临床研究,除了更多KRAS-G12C靶向药,还有针对KRAS-G12D的靶向药,针对SHP2的靶向药,针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药,针对KRAS降解的靶向药,等等。希望有越来越多的RAS或是KRAS靶向药与我们见面,攻克更多抗癌难关,给患者带来更多选择与希望效果。
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