TG Therapeutics公司近日宣布，已完成向美国食品和药物管理局（FDA）滚动提交生物制品许可申请（BLA）：将ublituximab与Ukoniq（umbralisib）的组合疗法（U2），用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。之前，FDA授予U2治疗CLL的快速通道资格（FTD）和孤儿药资格（ODD）。
关于慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的成人白血病类型，据估计，在2020年，全球有4.5万例新的CLL病例被确诊。虽然CLL的症状和体征在初始治疗后可能会消失一段时间，但这种疾病被认为是无法治愈的，由于恶性细胞的复发，许多患者将需要额外的治疗。
如果U2治疗CLL获得批准，其将为先前未接受过治疗（初治）的CLL患者、以及对先前疗法治疗无效或复发的CLL患者提供一种新的、无化疗方案。
PI3Kδ抑制剂/新型CD20单抗组合U2作用机制
磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。PI3K有四种亚型（α、β、δ和γ），其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达，常与B细胞相关淋巴瘤有关。
ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体，靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的一个独特表位。目前，ublituximab正处于III期临床开发，用于治疗CLL和多发性硬化症（MS）。
2021年2月，Ukoniq（umbralisib，200mg片剂）获得美国FDA加速批准，用于治疗：（1）已接受过至少一种基于抗CD20方案的复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者；（2）已接受过至少3种系统疗法的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
Ukoniq（umbralisib，200mg片剂）
umbralisib是一种PI3Kδ和CK-1ε双效抑制剂，这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。其对PI3K的δ亚型具有纳米摩尔效力，并且对α、β、γ亚型具有高选择性。此外，umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε），这可能具有直接的抗癌作用，也可能调节先前PI3K抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的T细胞活性。
当前已批准的PI3Kδ抑制剂与自身免疫介导的毒性有关，如肝毒性、肺毒性和结肠炎。与已批准的PI3K抑制剂相比，umbralisib的特异性差异、其对CK1-ε的独特抑制作用以及其独特和专利的化学结构可能会在PI3K抑制剂类中具有差异化特征。
U2疗效和安全性全球3期UNITY-CLL试验
U2 BLA的提交，是基于全球3期UNITY-CLL试验的结果。该试验在先前未接受治疗（初治）和复发/难治性（经治）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中开展，评估了U2组合疗法的疗效和安全性，并与obinutuzumab+苯丁酸氮芥方案（O+Chl）进行了对比。该项试验是根据与FDA达成的特别方案评估（SPA）协议开展的。
该试验的详细数据已在2020年12月举行的美国血液学会（ASH）年会上公布。结果显示，该试验达到了主要终点：根据独立审查委员会（IRC）的评估，中位随访36.7个月，与O+Chl治疗组相比，U2治疗组无进展生存期（PFS）取得了统计学意义的显著改善（中位PFS：31.9个月 vs 17.9个月；HR=0.546；p＜0.0001）。
特别值得一提的是，U2与O+Chl相比PFS的改善在所有受检验的亚组中均一致，包括初治患者（中位PFS：38.5个月vs 26.1个月，HR=0.482）和复发/难治患者（中位PFS：19.5个月 vs 12.9个月，HR=0.601）。
此外，U2组的总缓解率（ORR）显著高于O+Chl组（ORR：83.3% vs68.7%；p＜0.001）。安全性方面，对于U2组，中位治疗暴露时间为21个月时，大多数不良事件（AE）的严重程度为1级或2级，并且在初治患者群体和经治患者群体之间相对平衡。
原文出处：TG Therapeutics Completes RollingSubmission of Biologics License application to the U.S. Food and DrugAdministration for Ublituximab in Combination with UKONIQ™(umbralisib) as aTreatment for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia
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