近日，《柳叶刀-肿瘤学》发表了一项阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）联合开发的一款“first-in-class”的PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）作为BRCA1/2突变铂敏感型复发性卵巢癌患者维持治疗的双盲、随机、安慰剂对照的3期临床试验（SOLO2/ENGOT-Ov21）的最终分析结果。该最终分析目的是研究奥拉帕利对这类患者总体生存的影响。结果证明了奥拉帕利对于BRCA1/2突变铂敏感型复发性卵巢癌患者而言，能够带来前所未有的总生存期（OS）改善——中位OS延长12.9个月。
此前，奥拉帕利（olaparib）已经获得美国FDA批准，治疗携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症类型。同时，它还是首个在中国获批上市的卵巢癌靶向新药。
此次在《柳叶刀-肿瘤学》发表的是一项名为SOLO2（ENGOT-Ov21）的3期临床试验，旨在评估奥拉帕利单药维持治疗对于BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者的疗效。研究在2013年9月至2014年11月之间，共招募295位患者，他们既往接受过2线及以上治疗。患者被随机分配接受奥拉帕利（n = 196）或安慰剂（n = 99）。主要研究终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点之一是OS。
奥拉帕利（olaparib）组中位随访时间为65.7个月，安慰剂组为64.5个月。此前公布的研究结果显示，与安慰剂对比，奥拉帕利（olaparib）维持治疗可显著改善患者的PFS，中位PFS延长了13.6个月（19.1个月 vs 5.5个月），疾病进展或死亡风险降低70%（HR=0.30）。在最终分析中聚焦的关键次要终点OS方面，奥拉帕利为患者带来了显著的OS改善，奥拉帕利（olaparib）组中位总生存期为51.7个月，安慰剂组为38.8个月。奥拉帕利（olaparib）组死亡风险降低26%（HR=0.74）。
研究人员表示，与安慰剂相比，对于BRCA1/2突变铂敏感型复发性卵巢癌患者，奥拉帕利（olaparib）能够将中位总体生存延长12.9个月。尽管未达到统计学显著性，但这些发现在临床上可以说是有意义的，并支持在这些患者中使用奥拉帕利维持治疗。
奥拉帕利（olaparib）作用机制
奥拉帕利（olaparib）能够治疗多种携带种系BRCA突变的癌症，主要是依靠癌症治疗中“合成致死”的重要原则，这意味着当癌症细胞的两条信号通路被抑制时会导致细胞死亡。BRCA是修复细胞DNA损伤的重要蛋白，而PARP在修复DNA损伤中也起到重要作用。在携带BRCA基因突变的肿瘤细胞中，BRCA介导的DNA损伤修复通路已经受到破坏，再使用PARP抑制剂来抑制PARP在DNA修复中的功能，将导致细胞由于过多DNA损伤无法修复而死亡。
参考资料：
[1]Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Retrieved Mar 18, 2021, from https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00073-5/fulltext
[2]Olaparib Treatment in BRCA Mutated Ovarian Cancer Patients After Complete or Partial Response to Platinum Chemotherapy. Retrieved Mar 35, 2021, from https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01874353?term=NCT01874353&draw=2&rank=1
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