2021年2月13日，默沙东/卫材在2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU 2021）上口头报告了Keytruda（帕博利珠单抗）+ Lenvima（乐伐替尼）一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）的关键III期 CLEAR研究的数据。该结果同时发布在NEJM杂志上。
CLEAR研究采用多中心、随机、开放标签设计，共纳入1069例晚期肾细胞患者，按照1:1:1随机分组，评估乐伐替尼（20mg，qd）+帕博利珠单抗(200mg，q3w，n=355）、乐伐替尼（18mg，qd）+依维莫司（5mg，qd，n=357）作为一线疗法相比舒尼替尼单药治疗（50mg，qd，给药4周+停药2周，n=357）的疗效和安全性差异。主要终点是独立评估委员会按照RECIST v1.1标准评估的PFS，关键次要终点包括OS、ORR和安全性。
结果显示，与舒尼替尼单药治疗相比，乐伐替尼+帕博利珠单抗组患者mPFS显著延长（23.9 vs 9.2个月），疾病进展或死亡风险降低61%（HR=0.39，95%CI: 0.32-0.49）；乐伐替尼+依维莫司相患者PFS相比舒尼替尼组也具有临床意义上的显著改善（14.7 vs 9.2个月），疾病进展或死亡风险降低35%（HR=0.65，95% CI: 0.53-0.80，p<0.001）。无论患者年龄、性别、地域、风险高低、基线肾功能评分、发生转移的其他器官数量、PD-L1表达水平如何，多因素分层的亚组分析结果均显示乐伐替尼+帕博利珠单抗在改善患者PFS方面较舒尼替尼更优。
随访27个月时，乐伐替尼+帕博利珠单抗、乐伐替尼+依维莫司、舒尼替尼单药治疗组的OS数据均未成熟。不过乐伐替尼+帕博利珠单抗相比舒尼替尼已经显示出了对患者总生存期具有临床意义上的改善，死亡风险降低34%（HR=0.66，95%CI：0.49-0.88）；乐伐替尼+依维莫司相比舒尼替尼未能显示OS获益（HR=1.15，95%CI：0.88-1.50，p=0.30）。
在客观缓解率方面，乐伐替尼+帕博利珠单抗组ORR为71%（CR 16.1%，PR 54.9%），乐伐替尼+依维莫司组ORR为53.5%（CR 9.8%，PR 43.7%），舒尼替尼组ORR为36.1%（CR 4.2%，PR 31.9%）；三组的应答持续时间分别为25.8，16.6 和 14.6个月。
安全性方面，各给药组的数据均与之前研究结果一致。乐伐替尼+帕博利珠单抗组因为治疗相关不良事件（TRAEs）中断Keytruda给药的患者比例为25%，中断Lenvima给药的患者比例为18.5%，中断两种药物治疗的患者比例为9.7%；乐伐替尼+依维莫司组因为TRAEs中断Lenvima给药的患者比例为16.1%，中断依维莫司给药的患者比例为19.2%，中断两种药物治疗的患者比例为13.5%；舒尼替尼组因为TRAEs中断给药的患者比例为10%。三组5级严重TRAEs发生率分别为1.1%，0.8%和0.3%，发生3级以上TRAEs发生率分别为71.6%，73.0%和58.8%。
大多数RCC病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的，因此大约1/3的RCC患者在确诊时就已发生转移。对于确诊时发病位置仍局限在肾脏的RCC患者，大约40%会在接受首次外科手术之后发生转移。RCC患者的生存结局跟确诊时的疾病分期密切相关，转移性RCC患者的5年生存率只有大约12％，这类患者的预后很差，迫切需要新的疗法。Keytruda+ Lenvima组合作为一线疗法可以将PFS延长至2年左右，70%的患者接受治疗后都有应答，死亡风险相比当前标准疗法舒尼替尼降低34%，无疑会改写RCC的临床治疗实践。
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