葛兰素史克（GSK）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916），该药是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体药物偶联物（ADC），适应症为：作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括一种抗CD38抗体、一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。根据肿瘤缓解率数据，该适应症通过加速审批程序获得批准。针对该适应症的持续批准，将取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。
Blenrep是全球获批的第一个BCMA靶向疗法，同时也是GSK在2020年收获的第五个重大药品批准。Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。
目前，该药也正在接受欧盟审查，预计将在2个月内获得批准。此前，该药在美国和欧盟分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME），是第一个被授予BTD和PRIME的BCMA靶向制剂。值得注意的是，此前，美国FDA内部审查员对Blenrep与眼睛相关不良事件表达了关注，但FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）仍以12-0全票支持批准Blenrep。
此次批准，基于DREAMM临床试验项目的数据，包括关键性的DREAMM-2研究。这是一项随机、开放标签、双臂II期研究，共入组了196例既往过度治疗的（heavily pretreated）R/R MM患者，这些患者尽管接受当前的标准治疗但病情恶化、既往接受的治疗方案中位数为7种、对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂难治、并对抗CD38抗体难治和/或不耐受。研究中，患者被随机分为两组，接受每三周一次（Q3W）2.5mg/kg或3.4mg/kg剂量Blenrep治疗。
该研究的6个月初步结果于2019年12月发表于《柳叶刀肿瘤学》，该结果也是美欧监管申请文件的基础：Blenrep 2.5mg/kg Q3W单药治疗的总缓解率（ORR）为31%（97.5%CI:21-43）、中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，但在病情缓解的患者（应答者）中，有73%的患者DoR≥6个月。最常见的不良反应（≥20%）是角膜病变、视力下降、恶心、视力模糊、发热、输液相关反应和疲劳。角膜病变的特征是角膜上皮的变化，如眼部检查所见，可表现为有或无症状。在汇总安全群体的218例患者中，77%发生眼部不良反应，包括角膜病变（76%）、视力变化（55%）、视力模糊（27%）和干眼症（19%）。角膜不良事件在每次给药前通过眼部检查进行监测，适当时允许剂量减少或中断。患者还使用了不含防腐剂的眼药水。在2.5mg/kg组中，导致停药的角膜病变影响了2.1%的患者。
今年5月底，GSK在2020年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上公布了该研究的13个月随访数据，结果显示：Blenrep（2.5mg/kg，Q3W）单药治疗的ORR为31%（与6个月数据一致）、中位缓解持续时间（DoR）为11个月（95%CI:4.2-未达到）、中位总生存期（OS）为14.9个月（95%CI:9.9-未达到）。在病情缓解的患者中，大多数（58%）病情取得了非常好的部分缓解或更好缓解（≥VGPR），包括2例严格的完全缓解（sCR）和5例完全缓解（CR）。获得临床受益的患者比例为36%（95%CI:26.6-46.5）。
长期随访中，没有发现新的安全信号。在接受2.5mg/kg剂量的患者中，最常见的3级或更高级别的不良事件（发生在10%以上的患者中）是角膜病变/微囊藻样上皮改变（MEC；46%）、血小板减少（22%）、贫血（21%）、淋巴细胞计数下降（13%）和中性粒细胞减少（11%）。第一例角膜病变（MEC）的特征是眼部检查所见的角膜上皮细胞的变化，可出现或不出现症状。在数据截止时，2.5 mg/kg剂量组中77%的患者得到了解决，迄今为止还没有永久性视力丧失的报告。
对于接受当前可用的治疗方法但疾病仍在进展的R/R MM患者，治疗选择非常有限，预后也很差。DREAMM-2研究的最新结果进一步证明了Blenrep的潜力。该药的批准上市，将为这些患者提供一个重要的新治疗选择，帮助解决重大未满足医疗需求。
belantamab mafodotin作用机制
DREAMM临床开发项目共包括10项临床研究（DREAMM-1至DREAMM-10），正在评估Blenrep作为单药疗法以及用于组合疗法一线、二线及多线治疗MM的疗效和安全性。之前公布的来自首个人体临床研究DREAMM-1的更新数据显示，在BCMA阳性R/R MM患者中，Blenrep治疗的总缓解率（ORR）达到了60%。
在ASCO年会上，GSK还公布了DREAMM-6研究的数据。该研究在接受一种或多种疗法难治或治疗后病情复发的R/R MM患者中开展，调查了Blenrep（2.5mg/kg，Q3W）联合硼替佐米/地塞米松（BorDex）的疗效和安全性。
初步结果显示，Blenrep联合BorDex（B-Vd）治疗的总缓解率（ORR）达到了78%（n=14/18；95%CI:52.4-93.6），50%为非常好的部分缓解（VGPR）、28%为部分缓解（PR）。获得临床受益（最小缓解或更好）的患者比例为83%（95%CI:58.6-96.4）。中位治疗18.2周时，中位DoR尚未达到。3级或以上不良事件包括角膜病变（MEC；56%）和血小板减少（61%）。无4级MEC病例。这些初步结果，证实了Blenrep联合治疗在多发性骨髓瘤早期患者中的潜力
BCMA为靶点的在研MM免疫疗法（来源文献—PMID：31277554）
BCMA是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于MM细胞表面，近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法超过20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T，百时美施贵宝/蓝鸟生物、诺华为代表）、双特异性抗体（BsAb，安进为代表）、抗体药物偶联物（ADC，葛兰素史克为代表）。
Blenrep是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗与细胞毒制剂MMAF（monomethyl auristatin-F）通过一种非裂解链接子（药物链接技术从西雅图遗传学取得授权）偶联而成的ADC药物。Blenrep通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。MMAF是一种有丝分裂抑制剂，为抗微管蛋白化合物，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。此外，Blenrep还能诱导NK细胞介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），同时诱导巨噬细胞介导ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）。
Blenrep通过多种细胞毒作用机制选择性作用于MM细胞，将为该类癌症提供极具潜力的下一代免疫治疗选择。目前，Blenrep也正被开发用于其他表达BCMA的晚期血液系统恶性肿瘤患者。
扩展阅读：
多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。
原文出处：FDA approves GSK’s BLENREP (belantamab mafodotin-blmf) for the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma
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