武田制药（Takeda）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予pevonedistat突破性药物资格（BTD），用于治疗高风险骨髓增生异常综合症（HR-MDS）患者。
pevonedistat是一种首创（first-in-class）的NEDD8激活酶（NAE）抑制剂，有潜力成为十多年来第一个针对HR-MDS患者的创新疗法，将扩大迄今为止仅限于低甲基化剂（HMA）单一疗法的治疗选择。即使采用目前的治疗方案，HR-MDS患者的治疗效果仍然很差。
BTD是FDA在2012年创建的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。
FDA授予pevonedistat BTD，基于对Pevonedistat-2001 II期研究（NCT02610777）的最终分析结果。该研究评估了pevonedistat联合阿扎胞苷（azacitidine）、单用阿扎胞苷治疗罕见白血病（包括HR-MDS）的疗效。FDA考察了多个终点，包括总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、完全缓解（CR）和输血非依赖性，以及不良事件概况。此次BTD资格认定标志着在满足HR-MDS患者需求方面的一个潜在进步，对这些患者来说，治疗方法很少，而且益处有限。
来自Pevonedistat-2001研究的数据已在第56届ASCO年会和第25届EHA年会上公布。结果显示：在高危MDS患者（n=67）中，pevonedistat+阿扎胞苷联合治疗组在多个终点优于阿扎胞苷单药组，包括：中位OS（23.9个月 vs 19.1个月；p=0.240）、中位EFS（20.2个月 vs 14.8个月；p=0.045）、CR（52% vs 27%；p=0.050）。
骨髓增生异常综合症（MDS）是一种罕见的骨髓相关癌症，由骨髓内血细胞生成异常所引起。这种癌症最常见于老年患者，诊断年龄的中位数范围为60-74岁。由于血细胞生成异常，MDS患者的血液循环中没有足够的正常红细胞、白细胞和/或血小板。MDS的症状通常很模糊，与血细胞计数低有关，可能包括疲劳、呼吸急促、容易瘀伤或出血、食欲不振、虚弱、皮肤苍白、发烧以及频繁或严重的感染。
MDS可分为几类，从极低危至极高危，由血细胞计数、母细胞计数、突变和细胞遗传学决定。在国际预后评分系统（ipsS-R）中，高危疾病被定义为中、高、极高风险，这些患者的预后很差。大约40%的HR-MDS患者转化为AML，AML是另一种预后不良的恶性肿瘤。
pevonedistat(MLN4924)分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）
pevonedistat是一种首创的NEDD8激活酶（NAE）抑制剂。在临床前研究中，pevonedistat对NAE的抑制阻断了对某些蛋白质的修饰，从而导致细胞周期进程和细胞存活的破坏，导致癌细胞死亡。
在高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）、高危慢性粒单核细胞白血病（HR-CMML）和急性髓系白血病（AML）患者的2期研究和AML患者的1期研究中，pevonedistat联合阿扎胞苷显示了良好的临床活性。
目前，pevonedistat正在3期研究中被评估一线治疗没有资格接受（unfit）移植或强化诱导化疗的HR-MDS、HR-CMML和AML患者。此外，pevonedistat正在2期研究中被评估与阿扎胞苷和venetoclax联合用药治疗unfit AML患者。
原文出处：
Takeda Announces U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation Granted for Pevonedistat for the Treatment of Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (HR-MDS)
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