默沙东（Merck & Co）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂MK-6482突破性药物资格（BTD），该药是默沙东肿瘤学管线中的一种新型候选药物，用于治疗与希佩尔·林道综合征（Von Hippel-Lindau disease，VHL综合征，VHL病）相关的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者。此外，FDA还授予了MK-6482治疗VHL疾病的孤儿药资格（ODD）。值得一提的是，导致发现HIF-2α的VHL生物学研究于2019年获得诺贝尔生理学或医学奖。
BTD是FDA在2012年创建的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。
孤儿药（Orphan Drug）是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称，又称“孤儿病”。在美国，罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型，罕见病药物研发方面的激励措施包括各种临床开发激励措施，如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助，以及药物上市后针对所批准适应症为期7年的市场独占期。
此次BTD和ODD资格认定，基于评估MK-6482治疗VHL相关ccRCC患者的一项II期临床试验（NCT03401788）的结果。2020年ASCO年会上首次公布的数据显示，MK-6482单药治疗表现出持久缓解，确认的客观缓解率（ORR）为27.9%（17/61；95%CI:17.1-40.8）、中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（范围：9.1-39.0周）。
VHL综合征是一种罕见的影响多器官的遗传性疾病，会使患者面临多种癌症的风险，包括肾细胞癌。癌症仍然是VHL综合征患者的主要死亡原因之一，目前还没有批准的系统性治疗方案，因此对新的治疗方案存在着迫切需求。来自上述II期试验的结果提供了MK-6482潜在益处的证据，并支持进一步研究这种HIF-2α抑制剂如何对这些患者发挥有意义的作用。
默沙东研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士表示：“默沙东多样化和广泛的肿瘤学产品线致力于为有需要的患者提供创新的新疗法。此次FDA授予MK-6482的这些资格认定，支持了该药在某些VHL疾病患者中靶向HIF-2α的潜力，这些患者目前的治疗选择有限，面临良性肿瘤以及包括肾细胞癌在内的多种癌症的风险。”
MK-6482（图片来源：medchemexpress.com）
VHL综合征是一种罕见的遗传病，每36000人中就有一人患上这种病（全世界20万例，仅美国就有1万例）。VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括RCC在内的多种癌症的风险。高达60%的VHL综合征患者发生RCC，这是VHL综合征患者死亡的主要原因。
VHL基因是一种重要的肿瘤抑制基因，其突变最早是在VHL综合征患者中发现的。VHL蛋白是一种肿瘤抑制蛋白，其失活可异常激活肿瘤患者体内的缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）蛋白。这种VHL抑癌蛋白的失活在90%以上的ccRCC肿瘤中被观察到，导致缺氧诱导因子（HIF）蛋白在癌细胞内积聚并激活，错误地发出缺氧的信号，这会激活血管形成，刺激肿瘤生长。
MK-6482（前身为PT2977）是一种研究性、新型、强效、选择性口服HIF-2α抑制剂，靶向抑制HIF-2α，阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。MK-6482由Petolon Therapeutics公司研制，默沙东在2019年5月以10.5亿美元首付款、11.5亿美元里程碑款项将Petolon Therapeutics收购。
目前，MK-6482正在多个临床研究中进行评估。除了治疗VHL相关ccRCC的II期试验（NCT03401788）之外，MK-6482临床开发计划还包括治疗晚期RCC的III期试验（MK-6482-005；NCT04195750）、治疗晚期实体瘤包括晚期肾癌的I/II期剂量递增和剂量扩展试验（NCT02974738）。
扩展阅读：
肾细胞癌（RCC）是目前最常见的肾癌类型，10例肾癌中约有9例为RCC，10例RCC中约有7例为透明细胞癌（ccRCC）。据估计，2018年全球约有40.3万例肾癌确诊，约17.5万人死于该病。据估计，仅在美国，到2020年就将有近7.4万例新的肾癌确诊病例、近1.5万人死于该病。
原文出处：
FDA Grants Breakthrough Therapy Designation to Merck’s Novel HIF-2α Inhibitor MK-6482 for Treatment of Certain Patients With Von Hippel-Lindau Disease- Associated Renal Cell Carcinoma
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